MTHFR C677T — Metyleringens grindvakt
MTHFR (metylentetrahydrofolatreduktas) är utan tvekan den mest omtalade genen
inom nutritionsgenomik, och med goda skäl. Den kodar för enzymet som omvandlar
5,10-metylentetrahydrofolat till 5-metyltetrahydrofolat | Den aktiva formen av folat som går in i metyleringscykeln (metylfolat), den
biologiskt aktiva formen av folat som kroppen faktiskt använder. Metylfolat är
avgörande för metyleringscykeln | Metyleringscykeln lägger till metylgrupper till DNA, proteiner och signalsubstanser — avgörande för hundratals reaktioner, vilket påverkar DNA-reparation, produktion av signalsubstanser,
avgiftning och hundratals andra biokemiska reaktioner.
Mekanismen
C677T-varianten (rs1801133) orsakar en substitution från alanin till valin | Substitution från alanin till valin vid position 222 i enzymet (p.Ala222Val) vid position
222 i MTHFR-enzymet. Detta gör enzymet termolabilt | Termolabilt: enzymet förlorar stabilitet och funktion vid normal kroppstemperatur — det förlorar aktivitet vid
kroppstemperatur. Genotypen AA | TT på den kodande strängen — 23andMe rapporterar den komplementära strängen behåller endast cirka 30 %
av normal enzymaktivitet, medan genotypen AG | CT på den kodande strängen behåller cirka 65 %. Detta innebär att
mindre av folat från kosten och tillsatt folsyra från kosttillskott omvandlas till det metylfolat
som dina celler behöver.
Evidensen
C677T-varianten är en av de mest omfattande studerade genetiska varianterna inom humanbiologi. En metaanalys av över 80 studier | Wen YY et al. Meta-analysis across 82 studies confirming the MTHFR-homocysteine link bekräftade att TT-genotypen är
associerad med 25 % högre homocysteinnivåer när folatintaget är lågt. Förhöjt
homocystein är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom | Mangoni AA & Jackson SHD. Homocysteine and cardiovascular disease. Am J Med, 2002, neuralrörsdefekter
och möjligen kognitiv försämring. Den viktigaste slutsatsen är dock att ett adekvat
folatintag i princip normaliserar homocystein hos de flesta individer med TT. En
stor metaanalys | Clarke R et al. Homocysteine and coronary heart disease meta-analysis, 2012 fann en 15 %
ökad risk för kranskärlssjukdom hos TT-homozygoter jämfört med CC-homozygoter.
Frågan om folsyra
Syntetisk folsyra (som finns i berikade livsmedel och billiga kosttillskott) måste
omvandlas av MTHFR för att bli aktivt metylfolat. Om din MTHFR fungerar med
endast 30 % kapacitet blir denna omvandling en flaskhals. Kosttillskott med metylfolat
kringgår detta steg helt, vilket är anledningen till att de ofta rekommenderas för personer med
TT-genotypen. Riboflavin (vitamin B2) är en essentiell kofaktor för MTHFR och
har visats sänka blodtrycket | McNulty H et al. showed riboflavin 1.6mg/day lowers blood pressure in MTHFR TT individuals by stabilizing the thermolabile enzyme
hos individer med TT genom att stabilisera det termolabila enzymet.
Praktiska konsekvenser
MTHFR C677T-varianten är extremt vanlig — cirka 10–15 % av européer är TT
och cirka 40 % är CT. Det är inte en sjukdomsorsakande mutation. Med adekvat folat
(särskilt i form av metylfolat), B12, B2 och B6 fungerar de flesta personer med TT-
genotypen helt normalt. Nyckeln är att känna till din status så att du kan
optimera din strategi för B-vitaminer.
Interaktioner
C677T-varianten interagerar på ett viktigt sätt med A1298C-varianten (rs1801131) —
sammansatt heterozygoti (en kopia av vardera) kan minska MTHFR-aktiviteten till 40–50 %.
Den interagerar också med SLC19A1 (rs1051266), som styr transporten av folat in i
celler, och COMT (rs4680), som avgör toleransen för metyldonatorer.
Methotrexate, ett antifolatläkemedel, har ökad toxicitet hos bärare av C677T.
Alla genotyper
Normal MTHFR-enzymaktivitet
Du har den vanliga CC-genotypen vid MTHFR C677T. Din enzymaktivitet är normal (100%), vilket betyder att du effektivt omvandlar folat i kosten och folsyra till metylfolat, den aktiva form som kroppen använder. Ungefär 45% av européer har denna genotyp.
En MTHFR-variant — lätt reducerad aktivitet
Du bär en kopia av C677T-varianten (CT-genotyp). Ditt MTHFR- enzym fungerar med cirka 65% effektivitet, vilket vanligtvis är tillräckligt för de flesta ändamål. Detta är mycket vanligt — cirka 40% av människor har denna genotyp. De flesta med CT fungerar helt normalt.
Två MTHFR-varianter — betydligt reducerad aktivitet (~30%)
Du har två kopior av C677T-varianten (TT-genotyp). Ditt MTHFR- enzym fungerar med cirka 30% effektivitet. Det betyder att du omvandlar folat till metylfolat mindre effektivt än genomsnittet. Omkring 10-15% av européer har denna genotyp. Den är associerad med högre homocysteinnivåer om folatintaget är otillräckligt.