MTHFR A1298C — Den andra metyleringsvarianten
A1298C-varianten (rs1801131) är den näst mest studerade MTHFR-varianten. Medan
C677T får mest uppmärksamhet påverkar A1298C också MTHFR-enzymets aktivitet,
men genom en annan mekanism och med en mildare effekt.
Mekanismen
A1298C-varianten orsakar en substitution från glutaminsyra till alanin | Substitution från glutaminsyra till alanin vid position 429 i proteinet (p.Glu429Ala) vid position 429
i MTHFR-proteinet. Denna position ligger i enzymets regulatoriska domän
(medan C677T påverkar den katalytiska domänen), vilket är anledningen till att dess effekt på enzym-
aktiviteten är mildare. Genotypen GG | CC på den kodande strängen — 23andMe rapporterar den komplementära strängen minskar MTHFR-
aktiviteten med cirka 30–40 %, jämfört med den 70-procentiga minskning som ses vid C677T TT.
ClinVar klassificerar denna variant som benign i sig själv, eftersom varken homozygoter
eller heterozygoter uppvisar signifikant förhöjt homocystein i de flesta studier.
Sammansatt heterozygoti
Det mest kliniskt relevanta scenariot som involverar A1298C är sammansatt heterozygoti | Sammansatt heterozygoti: att bära en variantkopia på vardera av två olika positioner i samma gen —
att bära en variant vid C677T (AG) OCH en variant vid A1298C (GT). Denna kombination
kan minska MTHFR-aktiviteten till en nivå som liknar att vara homozygot för enbart C677T
(cirka 40–50 % minskning). Om du bär varianter på båda positionerna bör du ägna
större uppmärksamhet åt din folat- och metyleringsstatus.
Evidensen
Studier visar att A1298C ensamt har en svagare association med förhöjt homocystein | Population studies show A1298C alone has minimal effect on homocysteine levels
jämfört med C677T. Däremot visar sammansatta heterozygoter | Weisberg I et al. Compound heterozygosity of C677T and A1298C reduces MTHFR activity, 2001 (en kopia av vardera)
homocysteinnivåer som ligger mellan normala nivåer och nivåerna hos C677T-homozygota individer.
Detta är viktigt eftersom många personer som "bara är heterozygota" för C677T faktiskt kan
ha en meningsfull försämring av metyleringen om de också bär på en A1298C-variant.
Praktiska överväganden
Om du har GG vid A1298C, behandla ditt stöd för metylering på liknande sätt som vid
måttlig C677T-påverkan. Om du är sammansatt heterozygot (AG vid C677T + GT vid
A1298C), överväg samma strategi som för C677T TT: kosttillskott med metylfolat,
adekvat B12 och B2 samt periodisk övervakning av homocystein.
Interaktioner
A1298C-varianten interagerar med C677T (rs1801133) vid sammansatt heterozygoti.
Den interagerar också med SLC19A1 (rs1051266) för den övergripande effektiviteten i
folatvägen och med MTHFD1 (rs2236225) för kapaciteten i enkolmetabolismen.
Alla genotyper
Normal aktivitet vid A1298C-positionen
Du har den vanliga AA-genotypen vid denna MTHFR-position. Ingen minskning av enzymaktivitet från denna variant. Ungefär 46% av européer har denna genotyp.
En A1298C-variant — milt reducerad aktivitet
Du bär på en kopia av A1298C-varianten. Detta orsakar en mildare minskning av MTHFR-aktiviteten än C677T-varianten. Om du också har C677T-varianter kan effekterna förstärkas (sammansatt heterozygot). Cirka 43 % av européer har denna genotyp.
Två A1298C-varianter — reducerad aktivitet
Du har två kopior av A1298C-varianten. Detta reducerar din MTHFR- aktivitet, men mindre allvarligt än TT vid C677T. Cirka 11 % av européer har denna genotyp.