MTHFD1 — Kolinkopplingen
MTHFD1 (metylentetrahydrofolatdehydrogenas 1) är ett trifunktionellt enzym
som bearbetar folat från kosten genom tre sekventiella reaktioner. Det spelar en
central roll i enkolmetabolismen | Enkolmetabolism: ett nätverk av folatberoende reaktioner som transporterar enkla kolenheter för DNA-syntes och metylering, med betydelse för både nukleotidsyntes
| För DNA-reparation och celldelning — snabbt delande celler som tarmslemhinna och blodceller är särskilt beroende och metyleringscykeln.
Mekanismen
G1958A-varianten (rs2236225) orsakar en substitution från arginin till glutamin | Substitution från arginin till glutamin vid position 653 i proteinet (p.Arg653Gln) vid
position 653 i MTHFD1-proteinet. A-allelen producerar ett mindre termostabilt
enzym som lättare förlorar aktivitet vid kroppstemperatur. Detta minskar
effektiviteten i folatbearbetningen, särskilt aktiviteten hos 10-formyltetrahydrofolat-
syntetas som är viktig för purinsyntesen. Även om enzymet
behåller normal substrataffinitet, minskar dess reducerade stabilitet den övergripande
metabola aktiviteten.
Kolinkompensationen
Det som gör MTHFD1 särskilt intressant är dess koppling till kolin. När
MTHFD1-aktiviteten är reducerad kompenserar kroppen genom att i högre grad
använda kolin som alternativ metylgruppsdonator | Betainvägen: kolin oxideras till betain, som donerar en metylgrupp direkt till homocystein och därmed går förbi folatcykeln. Detta ökar
ditt behov av kolin från kosten betydligt. Studier har visat att
individer med AA-genotyp som äter en kost med lågt kolininnehåll oftare
utvecklar tecken på kolinbrist, inklusive fettlever.
Evidensen
En banbrytande studie av Kohlmeier et al. | Kohlmeier M et al. PNAS 2005 — genetic variation in folate-mediated one-carbon transfer predicts susceptibility to choline deficiency visade att A-allelen är en riskfaktor
för neuralrörsdefekter, oberoende av MTHFR-status. En metaanalys av nio studier | Shen H et al. MTHFD1 polymorphisms and neural tube defect susceptibility, 2014
med 4 302 patienter med neuralrörsdefekter och 4 238 kontroller bekräftade en ökad risk för neuralrörsdefekter
vid AA-genotypen (OR=2.63). Efterföljande forskning bekräftade att
denna variant ökar behovet av kolin och att ett adekvat kolinintag kan
kompensera för den reducerade MTHFD1-aktiviteten.
Praktiska implikationer
Äggulor är den rikaste vanliga källan till kolin i kosten och ger cirka
150mg per äggula. Lever innehåller ännu mer. Om du bär på A-allelen ger 2–3
äggulor dagligen ett meningsfullt stöd för kolinstatus. Detta är ett av de mest
handlingsbara fynden inom nutrigenomik — en enkel kostförändring (att äta fler ägg)
kan kompensera för en tydlig genetisk begränsning.
Interaktioner
MTHFD1 interagerar med MTHFR (rs1801133, rs1801131) för den övergripande
effektiviteten i folatvägen. Det interagerar också med PEMT (rs7946) — båda varianterna ökar
behovet av kolin, och den kombinerade effekten kan vara betydande.
Alla genotyper
Normal stabilitet hos MTHFD1-enzymet
Ditt MTHFD1-enzym har normal stabilitet. Detta enzym hjälper till att omsätta folater från kosten. Cirka 32 % av européer har denna genotyp.
Reducerad MTHFD1-stabilitet — ökat kolinbehov
Du bär på en kopia av denna variant, vilket minskar stabiliteten hos MTHFD1-enzymet. Detta ökar ditt behov av kolin från kosten som en alternativ metyleringsväg. Cirka 49 % av befolkningen har denna genotyp.
Betydligt reducerad MTHFD1 — högt kolinbehov
Du har två kopior av denna variant. Ditt MTHFD1-enzym är mindre stabilt, vilket innebär att du är mer beroende av kolin från kosten för stöd till metylering. Cirka 19 % av befolkningen har denna genotyp.