CYP2D6 *2

CYP2D6*2 — Den vanligaste "normala" allelen som inte är helt normal

CYP2D6 är enzymet bakom metabolismen av ungefär 25% av alla receptbelagda läkemedel — från antidepressiva till smärtläkemedel till cancerläkemedel. *2-allelen, definierad av rs16947-varianten (en C-till-T-förändring som orsakar en Arg296Cys aminosyrasubstitution | arginin till cystein vid position 296), är en av de vanligaste CYP2D6-varianterna världen över. Under decennier klassificerades den som att ha "normal funktion", inte särskiljbar från referens-*1-allelen. Men ny forskning avslöjar en mer nyanserad historia: denna variant minskar subtilt CYP2D6-expressionen genom förändrad mRNA-splicing, och dess verkliga påverkan beror starkt på vilka andra varianter som åtföljer den på samma kromosom.

Mekanismen

rs16947-varianten ändrar exon 6-splicing, vilket minskar CYP2D6-expressionen med minst 2 gånger. Aminosyraförändringen i sig (R296C) kan minska enzymaktiviteten något i rekombinanta expressionssystem, men den större effekten kommer från regulatoriska konsekvenser.

Denna SNP definierar CYP2D6*2-allelen, med mindre allelfrekvenser som sträcker sig från 17–60% över populationer.

*2-allelen (rs16947) är den vanligaste CYP2D6-varianten i europeiska, afrikanska och latinamerikanska populationer, även om den är mindre vanlig hos östasiatiska populationer där *10 dominerar.

Det som komplicerar saken är att rs16947 inte verkar ensamt.

Den är i hög länkage disequilibrium med en enhancer-SNP (rs5758550) belägen över 100 kb nedströms.

Enhancer-SNP:n ökar CYP2D6-expressionen 2 gånger, medan rs16947 minskar den med 0,5 gånger; haplotyper som innehåller båda varianterna visar nästan normal aktivitet. Detta betyder att en person med två kopior av T-allelen vid rs16947 kan ha allt från reducerad till ökad enzymaktivitet beroende på det större haplotypsammanhanget — något som standardgenotypningspaneler ofta missar.

Evidensen

Det banbrytande upptäckten kom från en studie från 2014 | Wang et al. Common CYP2D6 polymorphisms affecting alternative splicing and transcription. Human Molecular Genetics, 2014 som använde allelexpressionsanalys i mänskliga leverprover.

I en pediatrisk kohort av 164 individer var rs16947 ensamt associerat med reducerad CYP2D6-metabolisk aktivitet mätt med dextromethorfankvoter.

Totala allelfrekvenser som bär rs16947 och/eller enhancer-SNP:n varierar från 17% hos östasiatiska populationer till 67% hos afrikanska populationer.

En uppföljningsstudie från 2019 | Ray et al. CYP2D6 haplotypes with enhancer SNP rs5758550 and rs16947. Pharmacogenetics and Genomics, 2019 testade haplotyp-fenotyp-relationen i 122 mänskliga levermikrosomer.

Haplotyper som innehåller både rs5758550 och rs16947 förmedlar normal eller något ökad enzymaktivitet, vilket stöder idén att CYP2D6-enzymfunktionen beror på den fullständiga haplotypen, inte enskilda varianter isolerat.

Trots denna mekanistiska evidens klassificerar CPIC för närvarande CYP2D6*2 som att ha normal funktion, och tilldelar den en aktivitetspoäng på 1,0 — samma som referens-*1-allelen. Denna klassificering driver doseringsriktlinjer för dussintals läkemedel, men kan förenkla för individer vars *2-allel saknar den kompenserande enhancer-varianten.

Praktiska konsekvenser

Om din 23andMe-rapport visar T-allelen vid rs16947 bär du minst en kopia av CYP2D6*2.

Mellan 43–67% av individer har två normala funktionsalleler (*1 eller *2) eller en normal plus en minskad funktionsallel, vilket resulterar i normal metaboliserare-status. Dock finns det stor variation i läkemedelsrespons inom individer genotypade som normala metaboliserare, och orsakerna till denna variation är okända — *2/*enhancer haplotypinteraktionen är en ledande kandidatförklaring.

CYP2D6 är ansvarigt för att metabolisera många vanligt förskrivna läkemedel inklusive antidepressiva, antipsykotika, smärtstillande och betablockerare.

Farmakogenomiska kliniska riktlinjer för minst 48 CYP2D6-substratläkemedel har utvecklats av CPIC och andra konsortier. För CYP2D6*2 specifikt behandlar nuvarande riktlinjer det som normalfunktion och rekommenderar inte dosjusteringar. Men om du upplever oväntade biverkningar eller brist på effekt med ett CYP2D6-substratläkemedel, kan den nyanserade funktionen hos din *2-allel — särskilt om den inte åtföljs av enhancern — vara relevant.

Utmaningen är att konsumentgenetiska tester som 23andMe vanligtvis endast rapporterar rs16947 i sig, inte den avlägsna enhancer-SNP:n eller den fullständiga haplotypstrukturen. Utan fasad haplotypinformation berättar vetskapen om att du har *2 mindre än det borde. Klinisk farmakogenetisk testning som inkluderar kopietalanalys och strukturell variantdetektering ger en mer komplett bild.

Interaktioner

rs16947-varianten interagerar signifikant med rs5758550 (enhancer-SNP). Individer som bär rs16947 (T-allel) på en haplotyp som också har rs5758550 (G-allel) tenderar att ha nästan normal eller något förhöjd CYP2D6-aktivitet. De med rs16947 men utan enhancern kan ha måttligt reducerad aktivitet. Detta är ett fall där sammansatt genotypning över en >100 kb sträcka är viktigare än enstaka SNP-resultatet.

Dessutom definierar rs16947 flera stjärnalleler utöver *2, inklusive *29, *17, *35 och andra som bär ytterligare funktionella varianter. *41-allelen innehåller både rs16947 och splicing-defektvarianten rs28371725, vilket resulterar i tydligt reducerad funktion. Eftersom rs16947 är så vanlig och förekommer i många haplotypbakgrunder kräver tolkningen av den kunskap om vad mer som finns på den kromosomen.

För sammansatta heterozygoter — individer med en *2-allel och en reducerad/ingen funktion-allel som *4, *5 eller *10 — beror påverkan på om *2 bär enhancern. En *2 (med enhancer) plus *4-diplotyp kan bete sig som en normal metaboliserare, medan *2 (utan enhancer) plus *4 kan tendera mot intermediär metabolism.