CYP2D6*4 - Den viktigaste genen för läkemedelsmetabolism
CYP2D6 är ett av de kliniskt mest betydelsefulla läkemedelsmetaboliserande enzymerna i människokroppen. Trots att det endast utgör cirka 2 % av leverns CYP450-innehåll metaboliserar det ungefär 25 % av alla kliniskt använda läkemedel. *4-allelen| rs3892097
är den vanligaste icke-funktionella varianten i europeiska populationer
och bärs av omkring 25 % av befolkningen.
Mekanismen
CYP2D6*4-varianten är en splice site-mutation| En splice site-mutation stör gränsen mellan kodande och icke-kodande DNA, vilket förhindrar korrekt proteinsammansättning| C>T på plussträngen (historiskt kallad G1846A på den kodande strängen) vid gränsen mellan intron 3 och exon 4
som orsakar aberrant mRNA-splitsning och producerar ett helt icke-funktionellt enzym.
Till skillnad från varianter som bara reducerar aktiviteten avskaffar *4 CYP2D6-funktionen helt
från den allelen. Individer som är homozygota för *4 (TT) klassificeras som CYP2D6
långsamma metaboliserare.
Prodrugs vs. aktiva läkemedel
Den kliniska effekten av CYP2D6-status beror på om ett läkemedel är en prodrug| En prodrug är inaktiv tills kroppen omvandlar den till sin aktiva form
eller ett aktivt läkemedel (som behöver CYP2D6 för att elimineras).
För prodrugs som codeine och tramadol får långsamma metaboliserare INGEN smärtlindring
eftersom dessa läkemedel inte kan omvandlas till sina aktiva former| Codeine omvandlas till morphine; tramadol till O-desmethyltramadol. Detta är inte en fråga om dosjustering -
dessa läkemedel kommer helt enkelt inte att fungera.
För aktiva läkemedel som många antidepressiva| t.ex. fluoxetine, paroxetine, venlafaxine,
betablockerare och tamoxifen ackumulerar långsamma metaboliserare högre läkemedelsnivåer,
vilket ökar risken för biverkningar och toxicitet.
Evidensen
CYP2D6-farmakogenomik har den starkaste evidensbasen av alla farmakogener. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) och Dutch
Pharmacogenetics Working Group (DPWG) | Dutch Pharmacogenetics Working Group at PharmGKB har publicerat doseringsriktlinjer för över
30 CYP2D6-substratläkemedel. Stora medicinska centra testar nu rutinmässigt CYP2D6
innan vissa läkemedel förskrivs. Gaedigk activity score system | Gaedigk A et al. The CYP2D6 activity score. Clin Pharmacol Ther, 2008
översätter komplexa CYP2D6-genotyper till ett kvantitativt mått på förutsagd
enzymaktivitet, vilket möjliggör standardiserad fenotyptilldelning.
Vad du bör göra
Om du bär på ens en enda *4-allel är detta kliniskt användbar information. Dela
din CYP2D6-status med alla förskrivande läkare och farmaceuter. Överväg
att begära din fullständiga CYP2D6-genotyp genom klinisk farmakogenomisk testning,
eftersom 23andMe endast fångar upp en del av de kända varianterna.
Alla genotyper
Normal CYP2D6-aktivitet
Du har normal CYP2D6-enzymaktivitet. Detta enzym metaboliserar cirka 25% av alla läkemedel, inklusive många antidepressiva, opioider som kodein och tramadol, och betablockerare som metoprolol. Cirka 72% av människor med europeisk härkomst delar denna genotyp. Med normal aktivitet bör standarddoser av dessa läkemedel fungera som förväntat för dig.
Normal CYP2D6-aktivitet
Du har normal CYP2D6-enzymaktivitet. Detta enzym metaboliserar cirka 25 % av alla läkemedel, inklusive många antidepressiva läkemedel, opioider som codeine och tramadol, samt betablockerare som metoprolol. Cirka 72 % av personer med europeiskt ursprung delar denna genotyp. Med normal aktivitet bör standarddoser av dessa läkemedel fungera som förväntat för dig.
Intermediär CYP2D6-metaboliserare
Du bär en kopia av CYP2D6*4-varianten, vilket ger dig intermediär enzymaktivitet. Cirka 25% av européer delar denna genotyp. Detta påverkar hur du bearbetar cirka 25% av läkemedel. För kodein och tramadol kan du få något minskrad smärtlindring eftersom dessa prodroger behöver CYP2D6 för att konverteras till sina aktiva former. För läkemedel som inaktiveras av CYP2D6 (som vissa antidepressiva) kan de ackumuleras något mer i ditt system.
Intermediär CYP2D6-metaboliserare
Du bär en kopia av varianten CYP2D6*4, vilket ger dig intermediär enzymaktivitet. Cirka 25 % av européer delar denna genotyp. Detta påverkar hur du omsätter cirka 25 % av läkemedel. För codeine och tramadol kan du få något sämre smärtlindring eftersom dessa prodrugs behöver CYP2D6 för att omvandlas till sina aktiva former. För läkemedel som inaktiveras av CYP2D6 (som vissa antidepressiva läkemedel), kan de ansamlas något mer i ditt system.
Långsam CYP2D6-metaboliserare - läkemedelsjusteringar behövs
Du är en långsam CYP2D6-metaboliserare. Cirka 3% av européer delar denna genotyp. Detta påverkar väsentligt hur du bearbetar cirka 25% av läkemedel. Kodein och tramadol kommer att vara INEFFEKTIVA för smärtlindring eftersom du inte kan konvertera dem till sina aktiva former. Använd alternativa smärtläkemedel. Läkemedel som inaktiveras av CYP2D6 (många antidepressiva, metoprolol, tamoxifen) kommer att ackumuleras i ditt system, vilket ökar biverkningar.
Långsam CYP2D6-metaboliserare - läkemedelsjusteringar behövs
Du är en långsam CYP2D6-metaboliserare. Cirka 3 % av européer delar denna genotyp. Detta påverkar i betydande grad hur du omsätter cirka 25 % av läkemedel. Codeine och tramadol kommer att vara INEFFEKTIVA för smärtlindring eftersom du inte kan omvandla dem till sina aktiva former. Använd alternativa smärtstillande läkemedel. Läkemedel som inaktiveras av CYP2D6 (många antidepressiva läkemedel, metoprolol, tamoxifen) kommer att ansamlas i ditt system, vilket ökar biverkningarna.