CYP2D6*10 - Variationen med reducerad funktion
CYP2D6*10-allelen| rs1065852 är den vanligaste varianten med reducerad funktion
globalt. Även om den är mest prevalent i östasiatiska populationer (frekvens 40–70 %),
förekommer den också med lägre frekvenser i europeiska populationer. Till skillnad från *4-allelen
som helt avskaffar enzymfunktionen producerar *10 ett funktionellt men instabilt
enzym med reducerad aktivitet.
Mekanismen
rs1065852-varianten orsakar ett utbyte från prolin till serin vid position 34 i
CYP2D6-proteinet| Aminosyraförändring: prolin till serin vid position 34 (P34S). Denna aminosyraförändring sker i den N-terminala signalsankarsekvensen,
vilket påverkar hur enzymet veckas och infogas i det endoplasmatiska retiklets
membran. Det resulterande enzymet har reducerad stabilitet och
lägre katalytisk effektivitet och behåller typiskt cirka 25–50 % av normal aktivitet.
Klinisk påverkan
Eftersom *10 reducerar snarare än eliminerar aktivitet är dess kliniska påverkan mer
subtil än *4. Men när den kombineras med en annan reducerad eller icke-funktionell
allel (som *4) kan den sammantagna effekten föra någon in i kategorin långsam metaboliserare.
För läkemedel med smalt terapeutiskt fönster| Smalt terapeutiskt fönster: liten skillnad mellan effektiv dos och toxisk dos kan även måttliga minskningar
av CYP2D6-aktivitet vara kliniskt betydelsefulla. Denna variant är den oftast
observerade allelen med reducerad funktion i östasiatiska populationer |
Bradford et al. CYP2D6 allele frequency study, 2002,
vilket gör den till en viktig bidragande orsak till den högre förekomsten av intermediära
metaboliserare i dessa populationer.
Samlad CYP2D6-status
Din övergripande CYP2D6-metaboliserarstatus bestäms av kombinationen av båda
allelerna. En person som bär *1/*10 (en normal, en reducerad) skulle vara en
intermediär metaboliserare, medan någon med *4/*10 (en icke-funktionell, en
reducerad) sannolikt skulle klassificeras som en långsam metaboliserare. Därför är det avgörande
att bedöma alla CYP2D6-varianter tillsammans för korrekt fenotypförutsägelse.
CPIC activity score system | Gaedigk A et al. Clin Pharmacol Ther, 2008
tilldelar *10 ett värde på 0,25, jämfört med 1,0 för den normala *1-allelen och 0 för
den icke-funktionella *4.
Praktiska överväganden
Om du bär på *10-allelen är din CYP2D6-funktion måttligt reducerad. Den
kliniska betydelsen beror på din andra CYP2D6-allel och det specifika
läkemedlet i fråga. För läkemedel med brett terapeutiskt fönster kanske detta
inte spelar så stor roll. För läkemedel som tamoxifen, codeine eller tricykliska
antidepressiva kan även måttliga minskningar i CYP2D6-aktivitet påverka utfallet.
Alla genotyper
Normal aktivitet vid denna position
Ingen variant med reducerad funktion upptäckt vid denna CYP2D6-position. Cirka 62 % av världens befolkning delar denna genotyp, även om frekvensen varierar avsevärt beroende på ursprung.
En allel med nedsatt funktion
Du bär en kopia av CYP2D6*10-varianten, vilket något minskar enzymaktiviteten. Cirka 33 % av människor globalt har denna genotyp, med högre frekvens i östasiatiska populationer. I kombination med andra CYP2D6- varianter kan detta ytterligare minska din övergripande status som metaboliserare.
Nedsatt CYP2D6-funktion
Du har två kopior av CYP2D6*10-varianten, vilket ger nedsatt enzymfunktion med cirka 25–50 % kvarvarande aktivitet. Cirka 5 % av människor globalt har denna genotyp, med mycket högre frekvens i östasiatiska populationer.