CYP2D6*6 — En kritisk allel utan funktion för läkemedelsmetabolism
CYP2D6*6 är en av de kliniskt viktigaste allelerna utan funktion i den starkt polymorfa CYP2D6-genen.
Denna variant kännetecknas av en deletion av en enskild nukleotid i exon 3 (c.454del, äldre namn 1707delT) som orsakar en frameshift och prematur trunkering av CYP2D6-proteinet
, vilket leder till fullständig funktionsförlust av enzymet. CYP2D6-enzymet ansvarar för metabolismen av cirka 20–25 % av alla receptbelagda läkemedel, inklusive många opioider, antidepressiva och antipsykotika.
Mekanismen
1707delT-deletionen orsakar en frameshift från kodon 118 vilket leder till ett trunkerat icke-funktionellt protein och därmed utebliven enzymaktivitet
. Utan funktionellt CYP2D6-enzym kan individer inte metabolisera läkemedel som är beroende av denna väg på ett korrekt sätt. För prodrugs som codeine och tramadol, som kräver CYP2D6 för att omvandlas till aktiva metaboliter morphine respektive O-desmethyltramadol | Dessa omvandlingar är avgörande för smärtlindring, blir konsekvensen en fullständig avsaknad av terapeutisk effekt. För läkemedel som inaktiveras av CYP2D6, såsom många antidepressiva, får långsamma metaboliserare farligt höga läkemedelsnivåer och ökade biverkningar.
Evidensen
Frekvensen av CYP2D6*6 är cirka 1 % i europeiska populationer och 0,5 % eller lägre i andra populationer
. Ursprunglig karakterisering | Saxena et al. identifierade denna deletion av en enda bas hos långsamma metaboliserare 1994. Hum Mol Genet 1994. Varianten har sedan dess studerats omfattande och inkluderats i alla större farmakogenomiska riktlinjer.
För CYP2D6 långsamma metaboliserare (aktivitetsvärde 0) stöder nuvarande evidens att codeine och tramadol bör undvikas på grund av sannolikheten för suboptimal eller utebliven effekt, medan codeine eller tramadol inte heller bör användas hos ultrasnabba metaboliserare för att undvika risken för svår toxicitet
. CPIC nivå A-evidens | Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiums riktlinjer ger de starkaste rekommendationerna för att undvika dessa läkemedel hos långsamma metaboliserare. Clin Pharmacol Ther 2021.
För antidepressiva är mönstret det omvända.
För långsamma metaboliserare som tar venlafaxine finns indikationer på ökad risk för biverkningar och minskad sannolikhet för effekt på grund av reducerad omvandling till den aktiva metaboliten O-desmethylvenlafaxine
. Fallrapport | En CYP2D6 långsam metaboliserare upplevde svåra biverkningar och ingen terapeutisk nytta av venlafaxine. Ann Clin Biochem 2009.
Praktiska implikationer
Att bära en eller två kopior av CYP2D6*6 har djupgående konsekvenser för läkemedelsval:
Smärtbehandling: Undvik codeine och tramadol helt. Dessa prodrugs kräver CYP2D6 för aktivering. Alternativa opioider som inte metaboliseras av CYP2D6 inkluderar morphine, oxymorphone, buprenorphine, fentanyl, methadone och hydromorphone.
Antidepressiva: För läkemedel som i hög grad metaboliseras av CYP2D6 (paroxetine, fluvoxamine, venlafaxine, vortioxetine) får långsamma metaboliserare förhöjda läkemedelsnivåer och ökade biverkningar. Alternativ inkluderar citalopram, escitalopram, sertraline och mirtazapine, som i större utsträckning är beroende av andra metabola vägar.
ADHD-läkemedel:
Patienter som behandlas med atomoxetine och har ett aktivitetsvärde på 0 är långsamma metaboliserare och kan få högre läkemedelsnivåer
, vilket kräver dosreduktion eller alternativ behandling.
Cancerbehandling: Tamoxifen, som används vid bröstcancer, kräver CYP2D6 för omvandling till sin aktiva form endoxifen. Långsamma metaboliserare kan ha minskad nytta av tamoxifenbehandling.
Interaktioner
CYP2D6*6 interagerar med andra CYP2D6-alleler för att avgöra den övergripande metaboliserarstatusen. Två alleler utan funktion (såsom *6/*6, *6/*4 eller *6/*3) resulterar i status som långsam metaboliserare. En allel utan funktion i kombination med en allel med reducerad funktion (såsom *6/*10 eller *6/*41) resulterar i status som intermediär metaboliserare. Dessa sammansatta genotyper kan motivera olika doseringsrekommendationer beroende på det specifika läkemedlet. Dessutom kan starka CYP2D6-hämmare (såsom fluoxetine, paroxetine och bupropion) omvandla normala metaboliserare till fenotypiska långsamma metaboliserare, vilket ytterligare komplicerar läkemedelsbehandling.
Alla genotyper
Två funktionella CYP2D6-gener — standardmässig läkemedelsmetabolism
Du har två kopior av den normala CYP2D6-genen (ingen *6-deletion). Din kropp metaboliserar läkemedel som är CYP2D6-substrat i typisk takt. Detta är den vanligaste genotypen och förekommer hos cirka 98–99 % i de flesta populationer. Standarddosering av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 bör fungera som förväntat för dig.
En icke-funktionell CYP2D6*6-allel — lätt reducerad läkemedelsmetabolism
Du bär en kopia av CYP2D6*6-deletionen. Detta reducerar din enzymaktivitet till cirka 50 % av det normala. Omkring 1–2 % av personer i de flesta populationer har denna genotyp. Även om många läkemedel kan användas i standarddoser kan vissa kräva justeringar, särskilt opioidprodrugs och vissa antidepressiva läkemedel.
Två icke-funktionella CYP2D6*6-alleler — ingen enzymfunktion
Du har två kopior av CYP2D6*6-deletionen, vilket leder till fullständig avsaknad av CYP2D6-enzymaktivitet. Detta påverkar ditt svar på många olika läkemedel. Cirka 0,1 % i de flesta populationer har denna specifika genotyp, även om status som långsam metaboliserare från alla CYP2D6-varianter tillsammans påverkar 5–10 % av européer och 1–2 % av asiater och afrikaner. Detta är ett kliniskt betydelsefullt fynd som bör noteras i din journal och delas med alla förskrivare.