Den starkaste genetiska signalen för sköldkörtelcancer — FOXE1 och det regulatoriska navet 9q22
Bland de hundratals genetiska varianter som har studerats för sköldkörtelsjukdom står rs965513 på kromosom 9q22.33 i en klass för sig som den starkaste associationen mellan en vanlig variant och risk för sköldkörtelcancer som någonsin identifierats | Gudmundsson et al. Nature Genetics 2009; OR 1.75, P=1.7x10-27. Men denna variant gör mer än att påverka cancerrisk: den förändrar också nivåerna av sköldkörtelhormoner i befolkningen genom att sänka TSH och T4 samt höja T3. Lokus ligger inom PTCSC2 | Papillary Thyroid Cancer Susceptibility Candidate 2, en lång icke-kodande RNA-gen vars transkript är nedreglerade i sköldkörteltumörer, en lång icke-kodande RNA-gen, cirka 57 kb uppströms om FOXE1 | Forkhead Box E1, även känt som thyroid transcription factor 2 (TTF-2), nödvändigt för sköldkörtelns utveckling och differentiering — en transkriptionsfaktor som är oumbärlig för sköldkörtelns bildning under embryonal utveckling.
Mekanismen
FOXE1 (även kallat TTF-2) är en av ett fåtal transkriptionsfaktorer som styr sköldkörtelns organogenes. FOXE1-knockoutmöss saknar helt en sköldkörtel | Visar genens avgörande roll i sköldkörtelns morfogenes och utvecklar svår hypotyreos. Hos vuxna bibehåller FOXE1 det differentierade tillståndet hos sköldkörtelns follikelceller.
Varianten rs965513 finns i en intron i PTCSC2 lncRNA-genen, i ett block med kopplingsobalans som innehåller flera enhancerelement | He et al. PNAS 2015 identifierade minst tre regulatoriska element som överlappar FOXE1-promotorn som reglerar uttrycket av FOXE1. Riskallelen A är associerad med reducerat uttryck av tre gener samtidigt | PTCSC2 (P=0.036), FOXE1 (P=0.012) och TSHR (P=0.024) i opåverkad sköldkörtelvävnad: PTCSC2, FOXE1 och — särskilt — TSHR (TSH-receptorn). Den molekylära mekanismen involverar MYH9 (myosin-9) bindning till PTCSC2 | He et al. PNAS 2017 visade att MYH9 hämmar den dubbelriktade FOXE1/PTCSC2-promotorn, medan PTCSC2 motverkar denna hämning vid den gemensamma dubbelriktade promotorn för FOXE1 och PTCSC2. När PTCSC2-uttrycket reduceras av riskallelen sker MYH9-medierad hämning av FOXE1 utan motvikt, vilket ytterligare minskar aktiviteten hos sköldkörtelskyddande gener.
Den nedströms konsekvensen är tvåfaldig: reducerat FOXE1 försämrar differentieringen av sköldkörtelceller och stör tumörsuppressorvägen p53 | Påverkar uttrycket av IGFBP3 och THBS1 i primära sköldkörtelceller, medan reducerat TSHR-uttryck förändrar sköldkörtelns känslighet för TSH-stimulering, vilket förklarar variantens effekter på cirkulerande nivåer av sköldkörtelhormoner.
Evidensen
Den banbrytande GWAS-studien av Gudmundsson et al. 2009 | Gudmundsson et al. Common variants on 9q22.33 and 14q13.3 predispose to thyroid cancer in European populations. Nature Genetics 2009 identifierade rs965513 med en oddskvot på 1.75 för differentierad sköldkörtelcancer (P=1.7x10-27) i 192 isländska fall med replikation i europeiska kohorter. Samma studie fann att varje A-allel var associerad med en minskning av TSH med 5.9 %, en ökning av T3 med 1.2 % och en minskning av T4 med 1.2 % i befolkningen.
En omfattande metaanalys av 23 studier | Wang et al. Oncotarget 2016, omfattande 20,736 fall och 142,400 kontroller från 13 länder bekräftade OR per allel till 1.58 (95 % KI 1.32-1.90), där kaukasier visade högre risk (OR 1.65) än asiater (OR 1.49). Under den recessiva modellen hade AA-homozygoter en OR på 2.10 (95 % KI 1.66-2.64) jämfört med bärare av G-allelen, och under den homozygota modellen visade AA vs GG en OR på 2.80 (95 % KI 2.12-3.69).
En europeisk kohortstudie med 277 fall och 309 kontroller | Penna-Martinez et al. Endocrine Oncology 2021 replikerade fyndet med en OR per allel på 1.61 (95 % KI 1.27-2.04), och visade en tydlig alleldoseffekt: heterozygoter hade OR 1.66 och AA-homozygoter hade OR 2.93 jämfört med GG.
Varianten identifierades också som en viktig genetisk determinant för strålningsrelaterad sköldkörtelcancer | Takahashi et al. fann OR 1.65 för strålningsassocierad papillär sköldkörtelcancer hos överlevare från Tjernobyl hos överlevare från Tjernobyl, vilket tyder på att genetisk bakgrund vid detta lokus modifierar risken för strålningsinducerad sköldkörtelcancer.
När det gäller sköldkörtelfunktion i befolkningen har stora GWAS-studier bekräftat rs965513 som ett signifikant lokus för både TSH och fritt T4. Individer med genotypen AA har mätbart lägre TSH än GG-bärare, förenligt med att reducerat TSHR-uttryck förskjuter sköldkörtelns börvärde.
Praktiska implikationer
Hur handlingsbar denna variant är skiljer sig beroende på sammanhang. För risk för sköldkörtelcancer är den absoluta riskökningen måttlig — sköldkörtelcancer är relativt ovanlig (årlig incidens ~14 per 100,000), så även en 2-3 gånger relativ riskökning hos AA-bärare motsvarar en liten absolut risk. Hos individer med andra riskfaktorer — familjehistoria av sköldkörtelcancer, tidigare strålningsexponering eller sköldkörtelnoduli vid bilddiagnostik — kan denna genotyp dock informera beslut om övervakning.
För sköldkörtelfunktion innebär variantens effekt på TSH-börvärdet att bärare av A-allelen kan ha naturligt lägre TSH-nivåer. Detta är viktig kontext vid tolkning av sköldkörtelfunktionsprover: ett TSH i det lågnormala intervallet kan vara konstitutionellt lämpligt för dessa individer snarare än ett tecken på subklinisk hypertyreos.
Interaktioner
Lokus rs965513 interagerar med andra sköldkörtelrelaterade varianter genom den gemensamma regulatoriska arkitekturen. Variantens samtidiga effekt på uttrycket av FOXE1, PTCSC2 och TSHR innebär att den påverkar både utvecklings-/cancervägar i sköldkörteln och reglering av sköldkörtelhormon. Individer som bär både rs965513-AA och DIO2 rs225014-CC (Thr92Ala) kan uppleva sammansatta effekter på sköldkörtelfunktionen: reducerad TSHR-känslighet från rs965513 kombinerat med försämrad omvandling från T4 till T3 via DIO2 kan skapa en mer uttalad diskrepans mellan standardiserade sköldkörtelfunktionsprover och sköldkörtelhormonaktivitet på vävnadsnivå. Denna interaktion har inte studerats formellt men är biologiskt plausibel givet de konvergerande signalvägarna.
Gudmundsson-studien från 2009 fann att individer som var homozygota för både rs965513 och sköldkörtelcancervarianten på 14q13.3 hade 5.7 gånger högre risk för sköldkörtelcancer jämfört med icke-bärare vid något av dessa lokus, vilket visar multiplikativa effekter mellan loci för sköldkörtelbenägenhet.
Alla genotyper
Ingen ökad risk för sköldkörtelcancer från detta locus — standardfunktion i sköldkörteln förväntas
Du har två kopior av G-allelen, som är den vanliga skyddande allelen vid detta locus. Denna genotyp förekommer hos cirka 51 % av personer av europeiskt ursprung och över 86 % av östasiater. Du bär inte varianten som är associerad med ökad mottaglighet för sköldkörtelcancer eller förändrad TSH-börvärdesnivå vid detta locus. Din expression av FOXE1, PTCSC2 och TSHR i sköldkörtelvävnad förväntas vara på normala nivåer.
En kopia av riskallelen — måttligt ökad mottaglighet för sköldkörtelcancer
Du bär en kopia av A-riskallelen och en kopia av den skyddande G-allelen. Detta är den vanligaste genotypen bland personer av europeiskt ursprung och förekommer hos cirka 40 % av befolkningen. Heterozygoter har en OR per allel på cirka 1.58-1.66 för differentierad sköldkörtelcancer jämfört med GG-homozygoter. Din TSH-börvärdesnivå kan vara något lägre än genomsnittet på grund av A-allelens effekt på TSHR- expression i sköldkörtelvävnad, även om förändringen är mindre än hos AA- bärare.
Två kopior av riskallelen — cirka 2–3 gånger ökad risk för sköldkörtelcancer och förändrad TSH-set point
Du har två kopior av A-allelen vid den starkaste GWAS-lokus för sköldkörteln som någonsin identifierats. Denna genotyp finns hos ungefär 9–11 % av personer med europeiskt ursprung, och hos mindre än 1 % av östasiater. Flera metaanalyser visar konsekvent att AA-bärare har cirka 2.1–2.9 gånger ökad risk för differentierad sköldkörtelcancer (papillär och follikulär typ) jämfört med GG-bärare. Denna variant påverkar också din set point för sköldkörtelhormoner: varje A-allel är associerad med lägre TSH- och T4-nivåer och något högre T3, vilket innebär att ditt naturligt lägre TSH inte bör misstolkas som subklinisk hypertyreos.