DIO1 C785T

Typ 1-dejodinasvarianten som förskjuter din sköldkörtelbalans

Din kropp upprätthåller balansen av sköldkörtelhormon genom ett noggrant samordnat system av aktivering och inaktivering. Typ 1-dejodinas | Enzymet DIO1, som främst uttrycks i lever, njure och sköldkörtelvävnad (D1) är ett av tre enzymer som reglerar denna process och omvandlar det inaktiva sköldkörtelhormonet T4 till aktivt T3, samtidigt som det också eliminerar reverse T3 (rT3), en inaktiv metabolit. Varianten rs11206244, som är belägen i 3' untranslated region | Denna regulatoriska region i genen påverkar mRNA-stabilitet och proteinproduktion utan att ändra aminosyrasekvensen i DIO1-genen, påverkar hur effektivt din kropp genomför denna omvandling.

Mekanismen

Denna variant sitter i DIO1-genens 3' UTR vid position 785 i cDNA-sekvensen.

Polymorfismen rs11206244 är lokaliserad i mRNA:ts 3'-otranslaterade region i DIO1-genen
, ett regulatoriskt område som kan påverka mRNA-stabilitet | 3' UTR innehåller signaler som påverkar hur länge mRNA-molekylen finns kvar i cellen och hur effektivt den översätts till protein och potentiellt proteinproduktionen.

Bärare av DIO1-785T-allelen hade 3,8 % högre FT4 och 14,3 % högre rT3-nivåer, vilket resulterade i en lägre T3/T4- och T3/rT3-kvot samt en högre rT3/T4-kvot
. Detta mönster är förenligt med reducerad enzymatisk D1-aktivitet — mindre effektiv omvandling av T4 till T3 och långsammare eliminering av rT3.

Den exakta molekylära mekanismen utreds fortfarande.

Eftersom båda SNP:erna är lokaliserade i 3'-UTR har man spekulerat i om mRNA-stabiliteten kan försämras eller om mRNA-vikningen påverkas, vilket är nödvändigt för inkorporering av Sec i proteinets katalytiska centrum
. D1 är ett selenoprotein som innehåller den ovanliga aminosyran selenocystein i sitt aktiva centrum, och korrekt mRNA-vikning är avgörande för dess inkorporering.

Evidensen

Flera stora studier har konsekvent replikerat sambandet mellan rs11206244 och nivåer av sköldkörtelhormon. En banbrytande studie på friska danska tvillingar | van der Deure et al. The effect of genetic variation in the type 1 deiodinase gene on the interindividual variation in serum thyroid hormone levels. Clinical Endocrinology 2009 med 1 192 deltagare fann att
bärare av D1-785T-allelen hade 3,8 % högre FT4 och 14,3 % högre rT3-nivåer, vilket resulterade i en lägre T3/T4- och T3/rT3-kvot samt en högre rT3/T4-kvot, och denna polymorfism förklarade 0,87 % respektive 1,79 % av variationen i serum-FT4 och rT3
. Viktigt är att TSH-nivåerna förblev opåverkade, vilket tyder på att kroppen kompenserar genom återkopplingsmekanismer.

En omfattande studie av Panicker et al. | Panicker et al. A common variation in deiodinase 1 gene DIO1 is associated with the relative levels of free thyroxine and triiodothyronine. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008 undersökte varianter i dejodinasgener i flera kohorter och
att två SNP:er i DIO1-genen, rs2235544 och rs11206244, var associerade med fT3/fT4-kvoten vid P < 0,01
. Varianterna rs11206244 och rs2235544 är i linkage disequilibrium | Dessa genetiska varianter tenderar att ärvas tillsammans, även om rs2235544 verkar vara den primära drivande faktorn bakom sambandet (r² = 0,41).

Kliniskt sett,
har de tätt kopplade allelerna rs11206244T och rs2235544A associerats med lägre enzymaktivitet, och bärare av variantallelerna rs11206244T och rs2235544A uppvisar reducerade serumkoncentrationer av fritt T3 och högre koncentrationer av fritt T4 och fritt rT3, men ingen effekt på serumkoncentrationen av TSH
.

En intressant studie om antidepressivt behandlingssvar | Cooper-Kazaz et al. Preliminary evidence that a functional polymorphism in type 1 deiodinase is associated with enhanced potentiation of the antidepressant effect of sertraline by triiodothyronine. American Journal of Psychiatry 2009 fann att

DIO1-758T-allelbärare hade förbättrat svar på T3-tillskott tillsammans med sertraline, där HRSD-21-poäng minskade med 68,7 % över 8 veckor jämfört med 42,9 % hos icke-bärare
, vilket tyder på att T-bärare kan ha större nytta av T3-tillskott.

Praktiska implikationer

Den kliniska betydelsen av denna variant är nyanserad. Flera studier som har undersökt dosbehov av levotyroxin (T4) hos patienter med hypotyreos har funnit
ingen signifikant association med polymorfismer i gener som kodar för enzymerna D1 och D2, nämligen rs11206244 och rs2235544 i DIO1
.

SNP:n rs11206244 (C785T) i DIO1-genen har ingen påverkan på nivåerna av hormonerna T3 och T4, och skulle kunna sakna bidrag till det terapeutiska svaret på LT4
i vissa populationer.

Varianten påverkar dock kvoterna mellan sköldkörtelhormoner.

Både TSH och rT3 var förhöjda hos bärare av T-allelen, även om det inte fanns några signifikanta skillnader i T3- och T4-hormoner mellan de tre grupperna
.

Denna SNP kan påverka regleringen av nivåerna av rT3, och effekten kan speglas mer exakt av molära kvoter som T3/rT3 och rT3/T4 än av blodnivåerna av sköldkörtelhormon
.

Detta innebär att om du bär T-allelen och behandlas med sköldkörtelhormonsubstitution, kan du ha normalt TSH men ändå känna dig suboptimal om din T3/T4-kvot är låg. Vissa patienter med T-allelsvarianten kan ha nytta av kombinationsbehandling med T4/T3 snarare än T4-monoterapi, även om detta bör individualiseras och övervakas av vårdgivare.

Interaktioner

Denna variant är i måttlig linkage disequilibrium med rs2235544 (en annan DIO1-variant), och de två tenderar att ärvas tillsammans. Kombinationen av DIO1-varianter kan ha samverkande effekter på metabolismen av sköldkörtelhormon. Dessutom kan andra dejodinasgener (DIO2, DIO3) och gener för transportörer av sköldkörtelhormon påverka den övergripande statusen för sköldkörtelhormon, och genetisk testning över flera loci kan ge en mer komplett bild för individer med kvarstående symtom trots substitutionsbehandling med sköldkörtelhormon.