PPARG — genen för insulinkänslighet
PPARG| Fullständigt namn: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma är en nukleär receptor| Nukleära receptorer är proteiner som binder till DNA och direkt reglerar genuttryck som svar på hormoner och metaboliter
som reglerar lagring av fettsyror och glukosmetabolism. Det är målet för
thiazolidinedione| Thiazolidinedione (t.ex. pioglitazone) är diabetesläkemedel som verkar genom att aktivera PPARG för att förbättra insulinkänsligheten, vilka används för att behandla typ 2-diabetes.
Mekanismen
Pro12Ala-varianten (rs1801282) är en missense-mutation i exon B av PPARG,
där en cytosin-till-guanin-förändring ersätter prolin med alanin på position
12 (p.Pro12Ala). Detta sker i den ligandoberoende aktiveringsdomänen hos
PPARγ2-isoformen. Ala (G)-allelen minskar PPARG:s transkriptionella aktivitet
något, vilket paradoxalt nog förbättrar insulinkänsligheten — sannolikt eftersom
överdriven PPARG-aktivitet främjar fettlagring.
Evidensen
Den ursprungliga upptäckten av Deeb et al. | Deeb et al. A Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat Genet, 1998 visade
att Ala-allelen minskar receptoraktiviteten och är associerad med lägre BMI
och bättre insulinkänslighet i finska populationer.
Altshuler et al. | Altshuler et al. The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet, 2000 bekräftade i över 3 000 individer
att den vanliga Pro-allelen (C) medför en måttlig 1,25 gånger ökad diabetesrisk
jämfört med Ala-allelen (G).
En HuGE-metaanalys av 60 studier | Gouda et al. The association between the PPARG2 Pro12Ala gene variant and T2DM. Am J Epidemiol, 2010 med 32 849 fall
och 47 456 kontroller bekräftade den skyddande effekten av Ala12 (OR 0,86).
Praktiska konsekvenser
Pro (C)-allelen är den vanliga varianten (~75 % av européer är CC).
Att ha en eller två kopior av Ala (G)-allelen är skyddande — det förbättrar
hur dina celler svarar på insulin. G-allelen är sällsynt i afrikanska populationer
(~1 %) men vanligare i europeiska och sydasiatiska populationer (~11–12 %).
Interaktioner
PPARG interagerar med TCF7L2 (rs7903146) vid bestämning av den totala diabetesrisken.
Om du bär den skyddande Ala-allelen här men riskallelen T vid TCF7L2,
kan effekterna delvis motverka varandra. PPARG är också målet för
thiazolidinedione-läkemedel — bärare av Ala12 kan svara annorlunda på dessa
läkemedel.
Alla genotyper
Vanlig Pro/Pro-variant
Du har den vanligaste PPARG-genotypen (Pro/Pro), som delas av cirka 75 % av personer med europeiskt ursprung. Din insulinkänslighet är typisk för befolkningen. Pro-allelen har något högre PPARG-aktivitet, vilket är associerat med en måttlig 1,25-faldig ökning av risk för typ 2-diabetes jämfört med Ala-bärare — men detta är en liten effekt som lätt kan hanteras genom livsstil.
Två Ala-alleler - bästa insulinkänslighet
Du har två kopior av den skyddande Ala-allelen (Ala/Ala), en genotyp som endast finns hos cirka 2% av européer. Detta är associerat med den bästa insulinkänsligheten av alla PPARG- genotyper och den lägsta PPARG-relaterade diabetesrisken.
En Ala-allel - förbättrad insulinkänslighet
Du bär en kopia av den skyddande Ala-allelen (Pro/Ala), vilket delas av cirka 23 % av européer. Denna variant är associerad med bättre insulinkänslighet jämfört med den vanliga Pro/Pro-genotypen, vilket ger cirka 14 % minskad risk för typ 2-diabetes.