FSHR Ala307Thr — Den extracellulära hinge-varianten som formar FSH-receptorns känslighet
LD-redundansflagga
VIKTIG ANMÄRKNING FÖR GRANSKNING: rs6165 (Ala307Thr) och rs6166 (Asn680Ser) är i nästan komplett
linkage disequilibrium. Publicerade studier rapporterar D'=0.997 och r²=0.82–0.99 mellan populationer
| Vietnamesisk kohortstudie, 2025: OR=490 för att dela samma genotyp mellan de två SNP:erna.
De två varianterna bildar en fast haplotyp i de flesta populationer: Ala307-Ser680 (CC vid rs6165,
GG vid rs6166) är haplotypen med reducerad känslighet; Thr307-Asn680 (TT vid rs6165, AA vid
rs6166) är haplotypen med hög känslighet. Eftersom r² överstiger 0.80 kan rs6165 vara
informationsmässigt redundant med rs6166 för de flesta kliniska ändamål. Nyckelfrågan för
inkludering på plattformen är om aminosyraförändringen Ala307Thr ger oberoende
mekanistisk information utöver Asn680Ser. Nuvarande evidens tyder på att den gör det — den
extracellulära glykosyleringsmekanismen är distinkt — men genotypiskt skiljer sig dessa SNP:er sällan
åt i verkliga data. Denna post behålls för fullständighetens skull och för användare vars
genomfil råkar inkludera den ena men inte den andra.
Den extracellulära hinge-varianten som formar hur FSH binder till sin receptor
FSH-receptorn (FSHR) är ett glykoprotein med en stor extracellulär domän som fångar
cirkulerande FSH, och en intracellulär signaleringsdomän som omvandlar FSH-bindning till cAMP-
produktion. Medan rs6166 (Asn680Ser) sitter i den intracellulära domänen och förändrar
kinetiken i cAMP-signaleringen, påverkar rs6165 en helt annan del av receptorn.
Ala307Thr-substitutionen är lokaliserad i [hinge-regionen | Regionen som förbinder den
leucinrika repetitionsdomänen med den transmembrana domänen] i den extracellulära domänen.
Mekanismen
Förändringen Ala307Thr (kodande sträng G→A, vilket representerar att treonin ersätter alanin på
position 307) introducerar en treoninrest där alanin tidigare satt. Avgörande är att denna
substitution tar bort ett potentiellt [O-länkat glykosyleringsställe | Ett ställe där sockerkedjor
kan adderas till proteinet, vilket förändrar dess stabilitet, veckning och bindningsegenskaper].
Glykosylering på denna position tros direkt påverka FSH-bindningsaffiniteten —
Ala307-varianten (den ancestrala formen, kodad av G-allelen på den kodande strängen, som visas som
C i genomfiler på grund av minussträngsorienteringen hos FSHR-genen) saknar detta
glykosyleringsställe, medan Thr307 bär det.
Konsekvensen är att Ala307-haplotypen är associerad med förändrad FSH-affinitet i
den extracellulära domänen | Detta kompletterar de intracellulära kinetiska förändringarna som orsakas av den
kopplade rs6166 Ser680-varianten. I praktiken,
eftersom dessa två varianter nästan alltid nedärvs tillsammans, är det svårt att
kliniskt särskilja deras oberoende bidrag. Det som är konsekvent är att
Ala307-Ser680-haplotypen (CC vid rs6165 plus GG vid rs6166 i plus-strängsnotation) är
associerad med övergripande reducerad känslighet hos FSH-receptorn — en effekt som kan tillskrivas både
den extracellulära bindningsförändringen (Ala307Thr) och den intracellulära signaleringsförändringen
(Asn680Ser) som verkar tillsammans.
Evidensen
Den mest direkta evidensen för rs6165 specifikt kommer från en studie från 2025 av 79 vietnamesiska
kvinnor med nedsatt ovarialreserv | Hoang et al. Applied Clinical Genetics,
2025. Kvinnor med GG-genotyp vid rs6165
(kodande notation: Ala/Ala) hade signifikant färre totala oocyter (4.63 vs 5.73, p=0.04),
visade lägre follicular output rate (FORT) och follicular oocyte index (FOI), och var 490
gånger mer benägna att också bära GG-genotyp vid rs6166 (p<0.0001) — vilket bekräftar den
nästan kompletta haplotypstrukturen.
En systematisk översikt och metaanalys från 2024 | Association of FSHR gene polymorphisms with
poor ovarian response in patients undergoing IVF, Gene 2024
som omfattade 6 studier och 444 POR-fall jämfört med 875 kontroller fann att T-allelen av rs6165
(Thr307, som bär glykosyleringsstället) är associerad med högre POR-risk i
kaukasiska populationer: T vs C allelisk OR=1.64 (95 % KI 1.25–2.16); homozygot TT vs CC
OR=2.76 (95 % KI 1.43–5.32). Obs: detta resultat — där Thr-allelen (T på plus-strängen)
associeras med svagt svar — verkar stå i kontrast till vissa haplotypdata och kan
återspegla populationsspecifika skillnader i allelfrekvens eller heterogenitet mellan studier.
Den biologiska tolkningen kvarstår att Ala307-Ser680-haplotypen övergripande associeras
med reducerad FSH-känslighet, även där riktningen för OR för enskilda alleler varierar mellan studier.
En prospektiv multicenterstudie från 2024 i Europa och Asien | The Additive Effect of
Combinations of FSH Receptor Gene Variants in Ovarian Response to Stimulation,
Reproductive Sciences 2024 som undersökte
diplotyper fann att kombinationen rs6165/rs6166 AG/AG var associerad med mer
hyporespons (33.1 % vs 24.0 %, adjOR 1.77, 95 % KI 1.08–2.90) jämfört med andra
diplotyper, medan GG/AA visade mindre hyporespons (19.1 % vs 31 %, adjOR 0.48, 95 % KI
0.24–0.96). Detta additiva diplotypupplägg bekräftar att kombinerad genotypning ger
bättre prediktion än endera SNP ensam.
För mottaglighet för PCOS visade en fall-kontrollstudie från 2017 av 377 kvinnor med PCOS och 388 kontroller
| FSH receptor gene p.Thr307Ala and p.Asn680Ser polymorphisms are associated with the
risk of PCOS, Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2017
att Ala/Ala-genotypen hade en OR på 2.23 för PCOS (95 % KI 1.38–3.68), och bekräftade
nästan komplett LD mellan rs6165 och rs6166 (r²≈99 %).
Praktiska implikationer
Eftersom rs6165 och rs6166 nästan alltid samärvs speglar den kliniska vägledningen för rs6165
i stort sett den för rs6166. Kvinnor med CC-genotyp vid rs6165 (Ala/Ala, haplotypen med
reducerad känslighet) bör förvänta sig ett mönster liknande GG-bärare vid rs6166:
potentiellt reducerat oocytutbyte vid standarddoser av FSH, kompensatoriskt högre basala FSH-
nivåer och behov av dosjustering vid IVF. Den kritiska praktiska poängen är att
förhöjt dag-3-FSH hos dessa kvinnor kan spegla receptorkänslighet snarare än nedsatt
ovarialreserv | AMH-testning, som inte regleras via FSH-receptorn, ger en
receptoroberoende uppskattning av ovarialreserven.
Kvinnor med TT-genotyp (Thr/Thr, som bär glykosyleringsstället) tenderar att vara mer
FSH-känsliga, liknande AA-bärare vid rs6166. En tidig indisk kohortstudie fann
att Ala/Ala-kvinnor krävde de lägsta FSH-doserna och hade högst frekvens av OHSS (85 %)
| Achrekar et al. Fertility and Sterility 2009,
även om denna studie var liten och siffran 85 % för OHSS återspeglar ett starkt selekterat kliniskt urval.
Ala307Thr-varianten tillför mekanistisk nyans till FSHR-farmakogenomik utöver Asn680Ser:
den extracellulära glykosyleringsförändringen bidrar sannolikt oberoende till FSH-bindningsaffinitet,
vilket innebär att information på haplotypnivå (kombination av båda varianterna) kan
förfina prediktionen utöver endera SNP ensam.
Interaktioner
rs6166 (FSHR Asn680Ser): Den dominerande interaktionen för rs6165. Dessa två varianter är
i nästan komplett LD (r²=0.82–0.99, D'=0.997) och bildar en haplotyp med två varianter: Ala307-Ser680
(CC + GG, reducerad känslighet) och Thr307-Asn680 (TT + AA, högre känslighet). Eftersom
de nästan aldrig är diskordanta i verkliga genotypdata är den kliniska vägledningen i praktiken
identisk. En compound action för den samstämmiga högriskhaplotypen (CC vid rs6165 + GG vid
rs6166) är motiverad om båda SNP:erna finns tillgängliga i en användares genomfil, men skulle aktiveras
för <1 % av användarna som är diskordanta vid de två positionerna. Posten för rs6166 i
kategorin hormones-sleep ger omfattande vägledning om IVF-dosering för denna haplotyp.
rs1394205 (FSHR-promotorvariant): FSHR-promotorpolymorfismen vid rs1394205
(G-29A) verkar uppströms om båda kodande varianterna och påverkar den totala receptoruttrycksnivån
oberoende av receptorkänslighet. En additiv diplotypstudie från 2024 | Reproductive
Sciences 2024 fann att kombinationen rs6165/rs1394205
reducerade oocytutbytet (EMD -1.99, 95 % KI -3.57 till -0.42) och FOI (EMD -12.07)
i vissa diplotypkombinationer, vilket bekräftar oberoende additiva effekter.
Förslag till compound action för rs6165 CC + rs6166 GG (Ala307-Ser680/Ala307-Ser680 homozygot
haplotyp): Kvinnor som är CC vid rs6165 OCH GG vid rs6166 bär den homozygota FSHR-haplotypen med
reducerad känslighet med förändringar i både den extracellulära bindningsdomänen (Ala307) och den
intracellulära signaleringsdomänen (Ser680). Den kombinerade rekommendationen skulle vara: begär AMH
snarare än FSH för bedömning av ovarialreserv; använd urinary FSH (uFSH/Menopur) i högre
startdoser vid IVF; följ trender i basalt FSH som ett personligt riktmärke snarare än mot
populationens referensintervall; och diskutera dubbelvariantstatusen med en reproduktions-
endokrinolog före någon ovarial stimulering. Evidensnivå: stark.
Alla genotyper
Två kopior av treoninvarianten — standardkänslighet i FSH-receptorn vid den extracellulära domänen
Du bär två kopior av Thr307-varianten vid rs6165 (TT i genome-file notation, kodande A/A). Detta är genotypen som bär O-länkad glykosyleringsställe vid position 307, och är associerad med normal till hög känslighet i FSH-receptorn vid den extracellulära domänen. Omkring 27 % av den allmänna befolkningen globalt har denna genotyp, med högre frekvenser i östasiatiska populationer (~42 %) och lägre i afrikanska populationer (~8 %). I IVF-sammanhang tillhör TT-bärare samma funktionella grupp som AA-bärare vid rs6166 (Asn680Ser) — FSHR-haplotypen med hög känslighet. Standardprotokoll för ovarial stimulering bör fungera väl, även om individuellt svar beror på många faktorer utöver genotyp.
En alanin- och en treoninvariant — intermediär känslighet i FSH-receptorn
Du bär en kopia vardera av Ala307 (C, kodande G) och Thr307 (T, kodande A) allelerna vid rs6165. Detta är den vanligaste genotypen globalt och i de flesta populationer (cirka 50 % frekvens). Din FSH-receptorprofil är intermediär mellan de två homozygota grupperna, med en receptorallel som bär glykosyleringsstället (Thr307) och en utan (Ala307). De flesta som är CT vid rs6165 är också AG vid rs6166 (Asn680Ser) — det heterozygota tillståndet för den länkade varianten. I IVF-studier är AG/AG-diplotypen (heterozygot vid båda positionerna) associerad med måttligt högre risk för låg respons (OR 1,77) jämfört med andra diplotypkombinationer, även om den individuella variationen är betydande.
Två kopior av alaninvarianten — reducerad känslighet i FSH-receptorn vid den extracellulära bindningsdomänen
Du bär två kopior av Ala307-varianten vid rs6165 (CC-genotyp i genome-file- notation), vilket placerar dig i FSHR-haplotypen med reducerad känslighet. Denna variant avlägsnar en O-länkad glykosyleringsplats från den extracellulära domänen i FSH- receptorn, vilket förändrar FSH:s bindningsaffinitet. Omkring 23 % av den allmänna befolkningen delar denna genotyp globalt, även om frekvenserna skiljer sig efter ursprung (högre i afrikanska populationer vid ~50 %, lägre i östasiatiska populationer vid ~12 %). I praktiken är denna genotyp nästan alltid parat med GG-genotypen vid rs6166 (Asn680Ser) — tillsammans bildar de Ala307-Ser680-haplotypen som är associerad med reducerat ovariellt FSH-svar. Kvinnor med denna genotyp kan producera färre oocyter vid standarddoser av FSH och kan ha högre basala FSH-nivåer som kan efterlikna minskad ovarialreserv på en standardpanel dag 3.