Serotonintransportörens dolda omkopplare — rs25531 och SSRI-svar
Viktig begränsning: Enligt 23andMe:s egna genetiker är rs25531 inte tillförlitligt genotypad på konsumentplattformar | David Hinds från 23andMe rapporterade att "nästan alla (99,97 %) kallas CC, och det finns inget tydligt heterozygotkluster" och att "genotypanropen för rs25531 på vår plattform inte är meningsfulla". Denna SNP kräver specialiserade genotypningsmetoder. Om dina 23andMe-data visar AA för rs25531 är det sannolikt en teknisk artefakt snarare än din verkliga genotyp. Den här artikeln ingår för vetenskaplig fullständighet och för användare som har fått klinisk genotypning.
Serotonintransportörgenen SLC6A4 | kodar för proteinet som ansvarar för att rensa bort serotonin från synapserna är en av de mest studerade generna inom psykiatrin. Den välkända 5-HTTLPR-insertions-/deletionspolymorfismen i genens promotor har i årtionden kopplats till depression, ångest och svar på antidepressiva | även om resultaten har varit inkonsekventa mellan studier. Men rs25531, en enskild nukleotid-substitution A→G lokaliserad inom den långa (L) allelen av 5-HTTLPR, lägger till ett kritiskt lager av komplexitet: den omvandlar i praktiken en L-allel till att fungera som den korta (S) allelen | när G finns vid rs25531 har L-allelen transkriptionell aktivitet jämförbar med S-allelen snarare än hög aktivitet.
Mekanismen
5-HTTLPR-polymorfismen består av en insertion/deletion på 44 baspar i SLC6A4:s promotorregion, vilket skapar korta (S, 14 repetitioner) och långa (L, 16 repetitioner) varianter. Tidiga studier antydde att L-allelen producerade 2–3 gånger mer serotonintransportör-mRNA än S-allelen | Lesch et al. Science, 1996. Men rs25531 visade att inte alla L-alleler är funktionellt ekvivalenta | Hu et al. identifierade att en A→G-substitution vid rs25531 inom L-allelen skapar en bindningsplats för transkriptionsfaktorn AP-2.
Resultatet är ett trialleliskt system: LA (L-allel med A vid rs25531) har högt uttryck av transportören, medan LG (L-allel med G vid rs25531) har lågt uttryck liknande S-allelen | G-varianten stör transkriptionsfaktorbindning och minskar promotoraktiviteten. Detta skapar en funktionell hierarki: LALA > LAS > LALG > LGLG ≈ LGS > SS vad gäller uttryck av serotonintransportören.
Evidensen
Frekvensen av G-allelen varierar dramatiskt beroende på härkomst | europeiska amerikaner: 7,5 %, afroamerikaner: 21 %, vilket återspeglar betydande populationsstratifiering. I den hittills största studien med 954 afroamerikanska och 2 622 europeisk-amerikanska försökspersoner | Odgerel et al. Translational Psychiatry, 2013 var G-allelen nästan tre gånger vanligare hos afroamerikaner, och när 5-HTTLPR och rs25531 kombinerades till haplotyper med hög och låg transkription visade afroamerikaner signifikant färre lågtranskriptionsvarianter totalt sett.
Den kliniska betydelsen är fortfarande kontroversiell och inkonsekvent | flera metaanalyser har gett motstridiga resultat. Vissa studier tyder på att individer med LALA-genotyper svarar bättre på SSRI | särskilt i kaukasiska populationer, även om effektstorlekarna är måttliga, medan andra finner ingen association mellan rs25531 och behandlingsutfall | fyra stora studier inklusive STAR*D-analyser fann inget prediktivt värde.
En studie fann att serumkoncentrationer av SSRI korrelerade med svar endast hos LA-bärare | vilket tyder på dosberoende effekter specifika för genotypen med högt uttryck. Intressant nog påverkar rs25531 även opioidanalgesi | individer med genotyper med lågt uttryck (SA/SA eller SA/LG) visade signifikant bättre smärtlindring av remifentanil än LALA-individer, vilket tyder på att varianten påverkar flera läkemedelssvar relaterade till signalsubstanser.
Praktiska implikationer
Den primära kliniska frågan är om genotypning av rs25531 förbättrar val av antidepressiva utöver 5-HTTLPR ensamt. Nuvarande evidens tyder på begränsat ytterligare prediktivt värde | CPIC inkluderar inte rs25531 i sina rekommendationer, och flera studier fann ingen tillagd specificitet. Det farmakogenomiska testet GeneSight | en kommersiell panel för val av antidepressiva noterar att "mer data behövs innan rs25531 SNP kan rekommenderas för användning i behandlingsval."
För individer som har fått kliniskt utförd genotypning av rs25531 finns det dock vissa preliminära riktlinjer: De med G-alleler kan uppleva fler biverkningar av SSRI | särskilt gastrointestinala symtom och huvudvärk och kan ha nytta av att börja med lägre doser eller att överväga alternativ som inte är SSRI. Läkemedel som mirtazapine, som har minimal affinitet för serotonintransportören | visade ingen påverkan eller till och med förbättrat svar i genotyper med lågt uttryck, vilket gör dem till rimliga alternativ.
Interaktioner
Rs25531 måste tolkas tillsammans med 5-HTTLPR, eftersom de är i stark kopplingsobalans och G-allelen nästan alltid finns på en L-allelbakgrund | den förekommer sällan tillsammans med S-allelen. Den trialleliska klassificeringen (LA, LG, S) ger mer exakt funktionell prediktion än det bialleliska systemet (L, S) ensamt. Andra SLC6A4-polymorfismer inklusive rs2020933 och STin2 | påverkar också transportörens uttryck och kan samverka med rs25531, även om den kliniska nyttan av multi-variant-haplotyper fortfarande är osäker.
Gen-miljöinteraktioner är också kritiska | kombinationen av genotyper med lågt uttryck och stressande livshändelser verkar öka risken för depression mer än någon av faktorerna ensam, även om detta fynd har ifrågasatts av stora metaanalyser. Epigenetiska modifieringar inklusive DNA-metylering av SLC6A4-promotorn | kan interagera med rs25531-genotypen för att påverka både uttryck och behandlingssvar.
Alla genotyper
Standardmässigt uttryck av serotonintransportören när den är parade med 5-HTTLPR L-allelen
Du har två kopior av A-allelen vid rs25531. När denna kombineras med den långa (L) varianten av 5-HTTLPR ger denna genotyp (L<sub>A</sub>) höga nivåer av uttryck av serotonintransportören. rs25531 har dock endast betydelse i kontexten av 5-HTTLPR — om du har den korta (S) allelen av 5-HTTLPR har rs25531 minimal påverkan, eftersom S-allelen redan ger lågt uttryck. Detta är den vanligaste genotypen i europeiska populationer (ungefär 85 % har minst en A-allel).
Standarduttryck av serotonintransportör när den är parad med 5-HTTLPR L-allel
Du har två kopior av A-allelen vid rs25531. När denna kombineras med den långa (L) varianten av 5-HTTLPR producerar denna genotyp (L<sub>A</sub>) höga nivåer av uttryck av serotonintransportören. rs25531 har dock endast betydelse i kontexten av 5-HTTLPR — om du har den korta (S) allelen av 5-HTTLPR har rs25531 minimal påverkan eftersom S-allelen redan ger lågt uttryck. Detta är den vanligaste genotypen i europeiska populationer (ungefär 85 % har minst en A-allel).
En kopia minskar uttrycket av serotonintransportören på L-allelbakgrund
Du har en A-allel och en G-allel vid rs25531. G-allelen minskar uttrycket av serotonintransportören när den förekommer på den långa (L) varianten av 5-HTTLPR, vilket skapar en L<sub>G</sub>-allel som fungerar mer som den korta (S) allelen. Ditt övergripande uttryck av serotonintransportören beror på din 5-HTTLPR-genotyp: om du har L<sub>A</sub>/L<sub>G</sub> har du intermediärt uttryck; om du har L<sub>G</sub>/S har du lågt uttryck. Cirka 21 % av afroamerikaner och 15 % av européer bär minst en G-allel.
En kopia minskar uttrycket av serotonintransportör när den finns på L-allelen
Du har en A-allel och en G-allel vid rs25531. G-allelen minskar uttrycket av serotonintransportören när den förekommer på den långa (L) varianten av 5-HTTLPR, vilket skapar en L<sub>G</sub>-allel som fungerar mer som den korta (S) allelen. Ditt totala uttryck av serotonintransportören beror på din 5-HTTLPR-genotyp: om du har L<sub>A</sub>/L<sub>G</sub> har du intermediärt uttryck; om du har L<sub>G</sub>/S har du lågt uttryck. Cirka 21 % av afroamerikaner och 15 % av européer bär minst en G-allel.
Båda kopiorna minskar serotonintransportören på L-allelbakgrund
Du har två kopior av G-allelen vid rs25531. När den kombineras med den långa (L) varianten av 5-HTTLPR producerar båda kopiorna L<sub>G</sub>-alleler med lågt uttryck av serotonintransportören — funktionellt likvärdigt med att ha två korta (S) alleler. Detta leder till minskat återupptag av serotonin från synapserna, vilket lämnar mer extracellulärt serotonin tillgängligt. GG-genotypen är ovanlig i europeiska populationer (1–2 %) men vanligare i afrikanska populationer (4–5 %).
Båda kopiorna minskar serotonintransportören på L-allelbakgrund
Du har två kopior av G-allelen vid rs25531. När den kombineras med den långa (L) varianten av 5-HTTLPR bildar båda kopiorna L<sub>G</sub>-alleler med lågt uttryck av serotonintransportören — funktionellt likvärdigt med att ha två korta (S) alleler. Detta leder till reducerat återupptag av serotonin från synapserna, vilket lämnar mer extracellulärt serotonin tillgängligt. GG-genotypen är sällsynt i europeiska populationer (1–2 %) men vanligare i afrikanska populationer (4–5 %).