LHCGR N312S — LH-receptorvarianten som formar ovariekänslighet och reproduktivt åldrande
Luteiniserande hormon/koriongonadotropin-receptorn (LHCGR) sitter på ytan av ovariets tekaceller, testiklarnas Leydigceller och luteiniserade granulosaceller, där den tar emot LH- och hCG-signaler som driver ägglossning, progesteronproduktion och testosteronsyntes. Varianten N312S — en enskild aminosyraförändring på position 312 från asparagin (N) till serin (S) — ligger i exon 10 nära en glykosyleringsplats i den extracellulära domänen | Asparagin på position 312 är en potentiell N-länkad glykosyleringssekvens; att ersätta den med serin eliminerar denna plats. Denna förändring ändrar receptorns känslighet för LH-signalering, med mätbara konsekvenser för PCOS-risk, varaktigheten av ovarialreserv och svar på IVF-behandling.
Mekanismen
LHCGR är en G-proteinkopplad receptor. När LH binder aktiverar receptorn Gs-proteiner, vilket stimulerar adenylylcyklas att producera cAMP, som driver steroidogenes och ägglossning. Varianten N312S förändrar en potentiell N-länkad glykosyleringsplats i receptorns ektodomän. Asparagin (N) på position 312 kan glykosyleras, medan serin (S) inte kan det. In vitro-studier av granulosaceller visar att kvinnor homozygota för asparagin vid både LHCGR 312 och FSHR 680 uppvisar lägre cAMP-aktivitet | Reducerad receptorsignalering när båda gonadotropinreceptorerna bär asparaginvarianten jämfört med serin-homozygoter. Asparaginvarianten verkar skapa en receptor som är mer känslig för LH — kräver mindre LH för att uppnå samma nedströms effekt — vilket låter fördelaktigt men kan rubba den noggrant kalibrerade LH-FSH-balansen som styr normal follikelutveckling.
Evidensen
PCOS-risk. En fall-kontrollstudie från 2012 på 198 kvinnor med PCOS och 187 kontrollpersoner från Sardinien | Capalbo et al. Clinical Endocrinology 2012 visade att bärarskap av minst en N-allel (T på plussträngen) ökade risken för PCOS 2 gånger (OR 2.04, 95% CI 1.32–3.14, P=0.001), med NN-homozygoter på 2.7 gånger högre risk (OR 2.73, 95% CI 1.25–5.95, P=0.01). En indisk studie från 2015 | Thathapudi et al. Genetic Testing and Molecular Biomarkers fann att SS-genotypen (GG på den kodande strängen) var associerad med högre PCOS-risk i deras population (OR 3.36), förhöjt BMI och högre LH/FSH-kvoter — även om riktningen för riskallelen skilde sig från studien på Sardinien, vilket belyser populationsheterogenitet. En nyligen publicerad metaanalys av 10 studier (1 431 PCOS-fall, 1 317 kontroller) fann ingen signifikant övergripande association, vilket tyder på att effekten kan vara populationsspecifik snarare än universell.
Ovarialt åldrande. En multicenterstudie från 2025 av 1 240 kinesiska kvinnor med nedsatt ovarialreserv eller primär ovarialinsufficiens | Ma et al. Reproductive Biology and Endocrinology 2025 jämfört med 72 846 kontroller fann att TT-genotypen (NN) var associerad med 3.7 gånger ökad risk för POI (OR 3.73, 95% CI 2.09–6.67, P<0.001). Kritisk var att TT-bärare diagnostiserades med POI cirka 7 år tidigare (25.5 ± 6.4 år) än CC-bärare (32.0 ± 5.1 år). CT-genotypen (NS) visade också förhöjd risk för DOR (OR 1.47, 95% CI 1.27–1.69). Detta storskaliga fynd positionerar LHCGR N312S som en potentiell biomarkör för accelererat ovarialt åldrande.
IVF-utfall. En prospektiv studie av 617 IVF-patienter | Lindgren et al. Human Reproduction 2016 fann att bärare av LHCGR S312 (C-allel) hade högre graviditetsfrekvens (OR 1.61, P=0.008), och kvinnor homozygota för serin i både LHCGR och FSHR uppnådde dramatiskt högre graviditetsfrekvens (OR 14.4, P=0.016). Uppföljningsstudien av 665 kvinnor | Lindgren et al. Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2019 bekräftade att kvinnor med 4 serin-alleler över båda receptorerna hade en kumulativ levandefödelsefrekvens på 62% över tre IVF-cykler jämfört med 43–47% för andra genotyper (justerad HR 1.89, P=0.049). Genotypstyrd LH-supplementering | Ramaraju et al. Frontiers in Endocrinology 2021 hos 193 kvinnor visade förbättrade graviditetsfrekvenser när LH-doseringen anpassades till N312S-genotypen (P=0.049).
Evidensen är dock inte enig. En studie från 2022 av 1 183 patienter | Pirtea et al. Fertility and Sterility fann ingen signifikant association mellan FSHR/LHCGR-polymorfismer och oocytutbyte, blastocystfrekvens, implantation eller levandefödsel, och drog slutsatsen att dessa varianter "inte bör betraktas som reproduktiva prediktorer". Denna diskrepans kan återspegla skillnader i stimuleringsprotokoll, populationssammansättning eller den statistiska styrka som krävs för att upptäcka interaktionseffekter.
Praktiska implikationer
Den kliniska nyttan av genotypning för LHCGR N312S är starkast i två sammanhang: bedömning av PCOS-risk och personalisering av IVF-protokoll.
För kvinnor med TT-genotyp (NN) kan den ökade känsligheten i LH-receptorn bidra till det LH-drivna androgenöverskott som kännetecknar PCOS. Fyndet i den kinesiska studien från 2025 om accelererat ovarialt åldrande hos TT-bärare tyder på att denna genotyp motiverar proaktiv övervakning av ovarialreserven, särskilt hos kvinnor som planerar att skjuta upp barnafödande.
Vid IVF definierar interaktionen mellan LHCGR- och FSHR-genotyper en farmakogenetisk profil. Kvinnor med CC vid både rs2293275 och rs6166 (SS vid båda receptorerna) verkar ha en optimalt responsiv gonadal axel för ART, medan TT-bärare vid LHCGR kan ha nytta av justerade protokoll för LH-supplementering. Den genotypstyrda strategin — att avstå från exogent LH hos NN-bärare (vars receptorer redan är mycket känsliga) och ge full dos LH till SS-bärare — visade lovande resultat i studien av Ramaraju 2021.
Hos män medierar LHCGR LH-signalering till Leydigceller för testosteronproduktion. Även om specifika data för rs2293275 vid manlig fertilitet är begränsade, gör receptorns roll i spermatogenesen denna variant relevant vid manlig reproduktiv bedömning.
Interaktioner
FSHR rs6166 (N680S): Den starkast dokumenterade interaktionen är med FSH-receptorvarianten N680S. Kvinnor homozygota för serin vid både LHCGR N312S (CC-genotyp) och FSHR N680S (GG-genotyp) — "4S"-fenotypen — hade en kumulativ levandefödelsefrekvens på 62% över tre IVF-cykler jämfört med 43–47% för andra kombinerade genotyper (justerad HR 1.89, P=0.049). In vitro uppvisade granulosaceller från kvinnor homozygota för asparagin vid båda receptorerna lägre cAMP-aktivitet, vilket tyder på en kombinerad profil för receptorkänslighet. Denna interaktion definierar en farmakogenetisk undergrupp: 4S-kvinnor verkar svara särskilt väl på standardiserade IVF-protokoll, medan 4N-kvinnor (TT vid rs2293275 + AA vid rs6166) kan representera en distinkt fenotyp med svagt svar som kräver modifiering av protokollet.
Kombinerad implikation för LHCGR TT + FSHR AA: Kvinnor som bär TT vid rs2293275 och AA vid rs6166 (4N-fenotyp) kan ha en kombinerad profil för receptorkänslighet som paradoxalt nog försämrar IVF-svaret trots individuellt ökad receptorkänslighet. Dessa kvinnor kan ha nytta av modifierade stimuleringsprotokoll med noggrant titrerad gonadotropindosering och förlängd övervakning. Omvänt kan 4S-fenotypen (CC vid rs2293275 + GG vid rs6166) representera den optimala farmakogenetiska profilen för standardiserade ART-protokoll.
Alla genotyper
Två kopior av Ser-varianten — standardglykosylering och signalering i LH-receptorn, gynnsam IVF-profil
Du har två kopior av serinvarianten (Ser/Ser) vid position 312 i LH-receptorn. Detta eliminerar den N-länkade glykosyleringsplatsen vid denna position och ger en receptor med standardmässig signaleringskinetik. Cirka 35% av människor globalt har denna genotyp, men den varierar betydligt beroende på ursprung — den är den vanligaste genotypen i östasiatiska populationer (cirka 88%) och mindre vanlig i afrikanska populationer (cirka 8%). I IVF-studier visade SS-homozygoter — särskilt i kombination med FSHR SS (GG vid rs6166) — den högsta kumulativa andelen levande födslar. Denna genotyp är också associerad med lägre risk för PCOS och senare debut av ovarialt åldrande jämfört med bärare av asparaginallelen.
En kopia av Asn-varianten — intermediär LH-receptorkänslighet med måttligt förhöjd risk för PCOS och ovarialt åldrande
Du har en kopia med asparagin och en med serin av LHCGR-varianten (Asn/Ser, heterozygot). Din population av LH-receptorer är blandad — vissa molekyler bär det glykosyleringskompetenta asparaginet, andra gör det inte. Cirka 48 % av människor globalt har denna genotyp, vilket gör den till den vanligaste. I den sardiska PCOS-studien fördubblade minst en N-allel risken för PCOS (OR 2.04, P=0.001). Den kinesiska studien om ovarialt åldrande visade att det heterozygota tillståndet också ökar risken för nedsatt ovarialreserv (OR 1.47), men mindre uttalat än vid den homozygota TT-genotypen.
Två kopior av Asn-varianten — förstärkt känslighet i LH-receptorn med signifikant förhöjd risk för PCOS och ovarialt åldrande
Du har två kopior av asparaginvarianten (Asn/Asn), vilket bevarar N-länkad glykosyleringsplats vid position 312 på båda receptorkopiorna. Detta skapar en receptor med ökad känslighet för LH-signalering. Cirka 17% av människor globalt har denna genotyp, även om frekvensen varierar kraftigt beroende på ursprung — cirka 50% i afrikanska populationer men endast omkring 0,4% i östasiatiska populationer. Denna genotyp har de starkaste associationerna med risk för PCOS (upp till 2,7 gånger hos sardiska kvinnor) och accelererat ovarialt åldrande (3,7 gånger ökad risk för POI hos kinesiska kvinnor, med debut ungefär 7 år tidigare än hos CC-bärare). För IVF innebär dock den ökade LH-känsligheten att exogen LH-supplementering kan vara onödig eller till och med kontraproduktiv.