GSTP1 Ile105Val

GSTP1 Ile105Val — Kroppens kemiska försvarssköld

Glutation S-transferas Pi 1 (GSTP1) är ett av de viktigaste
Fas II-avgiftningsenzymerna | Fas II-enzymer konjugerar aktiverade toxiner med vattenlösliga molekyler (som glutation) så att de kan utsöndras via urin eller galla. Fas I-enzymer aktiverar toxiner; Fas II neutraliserar dem.
i människokroppen. Det katalyserar konjugeringen av
glutation | En tripeptid (glutamat-cystein-glycin) som är kroppens huvudsakliga antioxidant och primära substrat för Fas II-avgiftningsreaktioner
till ett brett spektrum av elektrofila föreningar -- carcinogener, kemoterapiläkemedel,
produkter från oxidativ stress och miljöföroreningar inklusive tungmetaller.
GSTP1 står för merparten av GST-aktiviteten i lungan och uttrycks brett
i levern, njurarna och mag-tarmkanalen.

Varianten rs1695 orsakar en substitution från isoleucin till valin vid position 105
(Ile105Val), precis i enzymets
hydrofoba substratbindande ficka (H-site) | H-site är den del av enzymet som fysiskt kommer i kontakt med det elektrofila substratet. Position 105 sitter på en helix intill Tyr109, och tillsammans definierar de bindningsklyftans form och kemi..
Denna enda aminosyraförändring omformar geometrin i det aktiva centrumet,
vilket i grunden förändrar vilka substrat enzymet hanterar effektivt -- och
vilka det inte gör.

Mekanismen

Val105-substitutionen har en paradoxal effekt på enzymfunktionen som beror
på substratet. För det allmänna modellsusbtratet
CDNB | 1-chloro-2,4-dinitrobenzene, ett standardsubstrat i laboratoriet som används för att mäta GST-aktivitet brett,
är enzymet med Val105 ungefär
tre gånger mindre aktivt | The essential role of GSTP1 I105V polymorphism in the prediction of CDNB metabolism and toxicity: In silico and in vitro insights. Toxicol In Vitro, 2023
än formen med Ile105. Däremot visar enzymet med Val105 för
diol-epoxider från polycykliska aromatiska kolväten (PAH) | Reaktiva metaboliter från förbränningsprodukter som finns i cigarettrök, grillat kött och fordonsavgaser; benzo[a]pyren diol-epoxid (BPDE) är den mest studerade
sju gånger högre katalytisk effektivitet | Watson MA et al. Human glutathione S-transferase P1 polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution. Carcinogenesis, 1998
jämfört med formen med Ile105. Denna substratberoende förskjutning innebär att bärare av
Val105-allelen bearbetar PAH-carcinogener mer effektivt men har reducerad kapacitet
för många andra elektrofila toxiner och produkter från oxidativ stress.

Varianten påverkar också enzymets termiska stabilitet -- proteinet med Val105 är
mindre stabilt än formen med Ile105, vilket kan minska den totala poolen av funktionellt
GSTP1-protein tillgängligt för avgiftning under fysiologiska förhållanden.

Viktigt är att GSTP1 också metaboliserar
sulforafan | Den huvudsakliga bioaktiva isotiocyanaten från korsblommiga grönsaker (broccoli, grönkål, brysselkål). Sulforafan aktiverar Nrf2-vägen, som uppreglerar dussintals avgiftnings- och antioxidantenzymer.,
den viktigaste föreningen från korsblommiga grönsaker som aktiverar
Nrf2/ARE-vägen | Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 / Antioxidant Response Element -- den främsta regulatorn av cellens antioxidantförsvar. När Nrf2 aktiveras driver det uttrycket av över 200 cytoprotektiva gener..
Val105-varianten har reducerad specifik aktivitet mot sulforafan, vilket
paradoxalt nog kan göra att mer sulforafan når sitt mål (Nrf2) snarare
än att konjugeras och elimineras. Detta skapar ett komplext samspel mellan
genotyp och kostintervention.

Evidensen

Cancerrisk. Den mest robusta evidensen kommer från
Shanghai Breast Cancer Study | Parl FF et al. Cruciferous vegetables, the GSTP1 Ile105Val genetic polymorphism, and breast cancer risk. Am J Clin Nutr, 2008
med 3 035 fall och 3 037 kontroller, som fann att genotypen Val/Val var
associerad med 1.50 gånger ökad risk för bröstcancer (OR 1.50, 95 % CI
1.12-1.99), med starkast effekt hos premenopausala kvinnor (OR 2.08). En
metaanalys av 51 studier | Wei B et al. Association between GSTP1 Ile105Val polymorphism and urinary system cancer risk. Onco Targets Ther, 2016
som omfattade 11 762 fall och 15 150 kontroller fann att bärare av Val-allelen hade
ökad risk för prostatacancer (OR 1.80, 95 % CI 1.19-2.73) och förhöjd
risk för blåscancer över flera genetiska modeller (GG vs AA: OR 1.49,
95 % CI 1.12-1.97).

Kemoterapitoxicitet. GSTP1 metaboliserar direkt platinabaserade
kemoterapiläkemedel. En
metaanalys av Lv et al. | Lv F et al. Relationship between GSTP1 rs1695 gene polymorphism and myelosuppression induced by platinum-based drugs. J Int Med Res, 2018
fann att bärare av G-allelen hade 1.7 gånger högre risk för hematologiska biverkningar
och 2.6 gånger högre risk för neutropeni under platinabaserad kemoterapi jämfört med
genotypen AA. Varianten förutsäger också
toxicitet inducerad av cyclophosphamide | Mokhtar GM et al. Evaluating the role of GSTP1 genetic polymorphism (rs1695, 313A>G) as a predictor in cyclophosphamide-induced toxicities. Genes Environ, 2021
inklusive myelosuppression och gastrointestinala biverkningar.

Avgiftning av tungmetaller. GSTP1 spelar en direkt roll i att konjugera
tungmetaller med glutation för eliminering. En
studie av Santos et al. | Santos A et al. The GSTP1 rs1695 polymorphism is associated with mercury levels and neurodevelopmental delay in indigenous Munduruku children. Toxics, 2024
fann att polymorfismen rs1695 var associerad med kvicksilvernivåer och
neurodevelopmentella utfall, medan in vitro-studier visar att
tungmetaller direkt kan hämma GST-varianter olika | Paiva L et al. Variants of glutathione S-transferase pi 1 exhibit differential enzymatic activity and inhibition by heavy metals. Toxicol In Vitro, 2012,
med formen Val105 som uppvisar förändrad känslighet för hämning av kvicksilver och kadmium.

Oxidativ stress och luftvägsinflammation. Varianten Val105 modulerar
allergenutlöst luftvägsinflammation hos astmatiker. En
kontrollerad allergenprovokationsstudie | Fryer AA et al. Glutathione S-transferase P1 Ile105Val polymorphism modulates allergen-induced airway inflammation in human atopic asthmatics in vivo. Clin Exp Allergy, 2013
fann att astmatiker med Val105/Val105 hade större bildning av akutfas-
cytokiner och inflammatoriska mediatorer efter allergenprovokation jämfört med
andra genotyper, vilket tyder på reducerad kapacitet att buffra oxidativ stress i
luftvägarna.

Praktiska implikationer

Det mest åtgärdbara fyndet för vardagshälsa är interaktionen mellan
GSTP1-genotyp och intag av korsblommiga grönsaker. Shanghai-studien visade
att kvinnor med genotypen Val/Val och lågt intag av korsblommiga grönsaker hade
1.74 gånger ökad risk för bröstcancer, men att högt intag av korsblommiga grönsaker
påtagligt mildrade denna risk. Eftersom enzymet med Val105 är mindre effektivt
på att konjugera sulforafan kan mer av denna gynnsamma förening faktiskt
nå sitt Nrf2-mål -- men bara om du äter tillräckligt med korsblommiga grönsaker
till att börja med.

För individer som bär på en eller två G-alleler blir stöd till kroppens
glutationsystem särskilt viktigt. Detta innebär att säkerställa
adekvat intag av glutationprekursorer (N-acetylcysteine, glycin,
glutamin), selen (en kofaktor för glutationperoxidas) och
antioxidantrika livsmedel. Att minimera onödiga exponeringar för miljötoxiner -- särskilt tobaksrök, som innehåller PAH -- är också relevant,
även om formen Val105 faktiskt är mer effektiv på att eliminera PAH-metaboliter
specifikt.

För alla som genomgår platinabaserad kemoterapi eller behandling med cyclophosphamide
bör denna variant diskuteras med onkologteamet, eftersom den
kan påverka läkemedelsmetabolism och risk för toxicitet.

Interaktioner

Den mest direkta interaktionen är med rs1138272 (GSTP1 Ala114Val), en annan
variant i samma enzym. Tillsammans definierar dessa två SNP:er GSTP1-
haplotyperna: GSTP1*A (Ile105/Ala114, vildtyp), GSTP1*B (Val105/Ala114),
och GSTP1*C (Val105/Val114). GSTP1*C-haplotypen, som bär båda variant-
allelerna, har associerats med 5.46 gånger ökad risk för prostatacancer
jämfört med GSTP1*A. De två varianterna separeras av ungefär 1 kb
med måttlig kopplingsobalans (D' cirka 0.48), så de
segregerar delvis oberoende av varandra.

GSTP1 interagerar också med de andra stora glutation S-transferas-generna
-- GSTM1 och GSTT1 -- som kan vara fullständigt deleterade (nullgenotyper).
Kombinationen av GSTM1 null, GSTT1 null och GSTP1 Val105 skapar en
kraftigt komprometterad kapacitet för glutationkonjugering. Studier har funnit
upp till 6-8 gånger ökad risk för blåscancer och andra maligniteter
när alla tre GST-vägarna är nedsatta samtidigt.