GPX1 Pro198Leu

GPX1 Pro198Leu — Ditt selen-drivna antioxidantskydd

Glutationperoxidas 1 (GPX1) är den mest förekommande medlemmen i
selenoproteinfamiljen | Proteiner som innehåller aminosyran selenocystein i sitt aktiva centrum och kräver selen från kosten för syntes,
en grupp enzymer som är beroende av selen från kosten för sin aktivitet. GPX1
utgör ett förstalinjeförsvar mot oxidativ skada genom att omvandla väteperoxid
(H2O2) och organiska hydroperoxider till ofarligt vatten och alkoholer,
med hjälp av glutation | En tripeptid (glutamat-cystein-glycin) som fungerar som cellens primära antioxidant- och avgiftningsmolekyl
som reducerande substrat. Varianten Pro198Leu (rs1050450) byter ut prolin
mot leucin i enzymet, vilket minskar dess katalytiska aktivitet och --
kritiskt nog -- försämrar dess respons på selen. Detta gör den till en av de mest
åtgärdbara varianterna i antioxidantvägen: ett adekvat selenintag kan
delvis kompensera för den genetiska minskningen.

Mekanismen

GPX1 innehåller en
selenocysteinrest | Den 21:a aminosyran, kodad av ett UGA-kodon som omkodas av en selenocysteininsättningssekvens (SECIS) i mRNA:ts 3' UTR
i sitt aktiva centrum, vilket är avgörande för katalysen. Enzymet reducerar H2O2 till
vatten i en tvåstegsreaktion: selenocystein oxideras först av peroxid-
substratet och reduceras sedan tillbaka till sin aktiva form av två molekyler glutation.
Denna cykel sker miljontals gånger per sekund i varje cell.

Substitutionen Pro198Leu (C>T vid kodon 198, rapporterad som G>A på plussträngen)
stör inte det aktiva centrumet direkt men förändrar enzymets tertiära
struktur på ett sätt som minskar den katalytiska effektiviteten.
In vitro-studier | Hu YJ och Diamond AM visade i bröstkarcinomcellinjer att Leu-varianten uppvisar signifikant lägre enzymaktivitet och reducerad respons på selentillskott
i cellinjer visade att Leu-allelen producerar ett enzym med ungefär 40 %
lägre aktivitet än Pro-allelen. Kanske ännu viktigare är att Leu-varianten
visar en avtrubbad respons på selentillskott -- enzymet uppregleras inte
lika effektivt när selennivåerna stiger.

En studie av 405 friska individer | Jablonska E et al. Association between GPx1 Pro198Leu polymorphism, GPx1 activity and plasma selenium concentration in humans. Eur J Nutr, 2009
kvantifierade denna genotyp-seleninteraktion noggrant. Korrelationen mellan
plasmaselen och GPX1-aktivitet i röda blodkroppar var stark för Pro/Pro-bärare
(r = 0.44, p < 0.001), intermediär för Pro/Leu (r = 0.35, p < 0.001), och
i princip avsaknad för Leu/Leu (r = 0.25, p = 0.45). Med andra ord får Leu/Leu-
bärare betydligt mindre antioxidantnytta av ett givet selenintag jämfört med Pro/Pro-bärare.

Evidensen

De kliniska konsekvenserna av reducerad GPX1-aktivitet har undersökts inom
flera sjukdomsområden.

Cancerrisk. En
omfattande metaanalys av 60 studier | Xie Y et al. Association between GPX1 rs1050450 polymorphisms and cancer risk. Int J Clin Exp Pathol, 2020
(21 296 cancerfall, 30 346 kontroller) fann att genotypen TT (Leu/Leu)
var associerad med måttligt ökad övergripande cancerbenägenhet (OR 1.15,
95 % CI 1.00-1.31). Subgruppsanalyser visade särskilt starka samband
med blåscancer (OR 3.56, 95 % CI 1.42-8.94), huvud- och halscancer
(OR 2.19, 95 % CI 1.39-3.46) och hjärntumörer (OR 1.19, 95 % CI 1.03-1.37).

Kardiovaskulär sjukdom. En
metaanalys av 10 studier | Bao Y et al. Association of GPx-1 rs1050450 Pro198Leu and Pro197Leu polymorphisms with cardiovascular risk. J Geriatr Cardiol, 2014
(1 430 fall, 3 767 kontroller) fann att varianten var associerad med risk för kardiovaskulär
sjukdom under en kodominant modell (OR 1.36, 95 % CI 1.08-1.70), med en
särskilt stark effekt i östasiatiska populationer (OR 1.84, 95 % CI 1.39-2.43).
En japansk studie av patienter med typ 2-diabetes fann att Leu-allelen var associerad med
ökad karotis intima-media-tjocklek | Hamanishi T et al. Functional variants in GPx-1 gene associated with increased intima-media thickness and macrovascular disease in Japanese type 2 diabetic patients. Diabetes, 2004,
en markör för subklinisk ateroskleros.

Diabetisk neuropati. TT-genotypen var signifikant associerad med
diabetisk perifer neuropati | Tang TS et al. Pro198Leu polymorphism in GPX1 contributes to diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes patients. NeuroMolecular Medicine, 2016
hos patienter med typ 2-diabetes (OR 1.89, 95 % CI 1.30-2.74), sannolikt genom
ökad oxidativ skada på perifera nerver.

Praktiska implikationer

GPX1 Pro198Leu är ovanligt åtgärdbar eftersom enzymets aktivitet är
direkt beroende av tillgången på selen. Det
rekommenderade dagliga intaget (RDA) | 55 mcg/day för vuxna, fastställt av US Institute of Medicine utifrån den mängd som behövs för att maximera GPx-aktivitet i plasma
för selen är 55 mcg per dag, men detta kalibrerades för en genomsnittlig
population. Personer med Leu-allelen behöver sannolikt ett högre selenintag
för att uppnå samma nivå av GPX1-aktivitet. Bra kostkällor
inkluderar paranötter (en nöt innehåller ungefär 70-90 mcg selen), skaldjur,
inälvsmat och fullkorn.

Selentillskott i intervallet 100-200 mcg/day (totalt från kost
plus kosttillskott) verkar säkert och kan delvis kompensera för den genetiska
minskningen i enzymaktivitet. Den tolerabla övre gränsen är 400 mcg/day;
att överskrida detta medför risk för selenos (håravfall, nagelförändringar, neurologiska
symtom). Selenometionin är den föredragna tillskottsformen på grund av
överlägsen biotillgänglighet.

Utöver selen stödjer tillräckliga glutationnivåer GPX1-
funktionen. N-acetylcysteine (NAC), en prekursor till glutation, och kostkällor
rika på cystein (korsblommiga grönsaker, alliumfamiljen) hjälper till att
upprätthålla den glutationpool som GPX1 kräver som cosubstrat.

Interaktioner

GPX1 fungerar i ett kritiskt tvåstegs antioxidantrelä tillsammans med
SOD2 | Superoxiddismutas 2 (rs4880), det mitokondriella enzymet som omvandlar superoxidradikaler till väteperoxid
(mangan-superoxiddismutas, rs4880). SOD2 omvandlar superoxidradikaler
till väteperoxid, som GPX1 sedan neutraliserar till vatten. När GPX1-
aktiviteten är reducerad av Pro198Leu-varianten ansamlas väteperoxid som genereras
av SOD2, vilket ökar oxidativ skada. Denna effekt förstärks
när SOD2 själv bär på Val16Ala-varianten (rs4880 T-allel), som
förändrar dess effektivitet för mitokondriell import. Studier har visat att
kombinationen av variantalleler i både SOD2 och GPX1 är associerad med
signifikant högre markörer för oxidativ stress och ökad risk för blåscancer
jämfört med endera varianten ensam. Denna SOD2-GPX1-interaktion representerar
en biologiskt plausibel sammansatt effekt: SOD2 matar H2O2 in i GPX1, så
brist i något steg -- eller båda -- stör hela antioxidantreläet. En
sammansatt implikation bör skapas för kombinationen av
GPX1 rs1050450 AA (eller AG) med SOD2 rs4880 TT, med rekommendation om förstärkt
antioxidantstöd inklusive selen, CoQ10 och mitokondrieriktade
antioxidanter som MitoQ.