SIRT1 A>G

SIRT1 intronisk variant — väktare av cellulärt stressvar

SIRT1 (Sirtuin 1) är ett NAD-dependent deacetylase | NAD+ (nikotinamid-adenin-dinukleotid) är ett koenzym centralt för cellernas energimetabolism med djupgående påverkan på åldrande, metabolism, neuroprotektion och psykisk hälsa.

Sirtuinet SIRT1 uttrycks i hela kroppen, har breda biologiska effekter och kan ha betydande påverkan på både cellulär överlevnad och livslängd vid akuta och långvariga skador, som involverar både oxidativ stress och cellmetabolism
. Denna introniska A>G-variant (rs7895833) sitter i en regulatorisk region i SIRT1-genen | introniska varianter kan påverka gensplitsning, bindning till regulatoriska element och i slutändan proteinets uttrycksnivåer och har associerats med uttrycksnivåer av SIRT1-protein, särskilt i åldrande populationer.

Mekanismen

SIRT1 utövar en neuroprotektiv effekt vid olika neurologiska sjukdomar genom uppreglering av SIRT1, vilket hämmar uttrycksnivåerna av proinflammatoriska cytokiner och ökar uttrycksnivåerna av superoxiddismutas 2 och katalas
.

En signifikant ökning av SIRT1-nivån hos äldre personer observerades, med en signifikant positiv korrelation mellan SIRT1-nivå och ålder, där de äldsta personerna med AG-genotyper för rs7895833 hade den högsta SIRT1-nivån, vilket talar för en association mellan rs7895833 SNP och lång livslängd
. G-varianten verkar modulera SIRT1-uttryck på ett kontextberoende sätt — i vissa vävnader och tillstånd ökar den aktiviteten, i andra kan den potentiellt störa optimal funktion.

SIRT1 är ett NAD+-beroende deacetylas som fungerar genom nukleoplasmatisk överföring och finns i nästan alla däggdjursvävnader. Det anses deacetylera sina proteinsubstrat, vilket resulterar i neuroprotektiva effekter, inklusive reducerad oxidativ stress och inflammation, ökad autofagi, ökade nervtillväxtfaktorer och bevarad neuronal integritet vid åldrande eller neurologisk sjukdom
.

Evidensen

Frekvensen av G-allelen varierar avsevärt beroende på härkomst. En brasiliansk geriatrisk studie av 216 patienter | Costa Ribeiro H et al. Polymorphism rs7895833 in the SIRT1 gene and its association with dyslipidaemia in the elderly. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2019 fann G-allelen vid 42 % frekvens och associerade den med dyslipidemi. En 3-årig koreansk pediatrisk studie | Lee M et al. The Gender Association of the SIRT1 rs7895833 Polymorphism with Pediatric Obesity: A 3-Year Panel Study. J Nutrigenet Nutrigenomics. 2016 av 219 barn fann att GA+AA-genotyper var associerade med högre BMI och ökad risk för obesitas, särskilt hos pojkar som visade mindre förbättringar av kolesterol jämfört med GG-bärare.

rs7895833 var associerad med ökade odds för att utveckla multipel skleros under kodominanta, överdominanta, dominanta och alleliska genetiska modeller
i en litauisk studie av 250 MS-patienter.
rs3818292 och rs7895833 var associerade med ökad risk för att utveckla exsudativ åldersrelaterad makuladegeneration, där rs7895833 var associerad med ökad risk hos kvinnor efter strikt Bonferroni-korrektion
.

När det gäller psykisk hälsa,
visade möss med hjärnspecifik Sirt1-knockout minskad ångest och utvecklade resiliens mot depression inducerad av socialt nederlag, medan möss med global överuttryck av Sirt1 hade förhöjd ångest och ökad sårbarhet för depression
.

Denna beteendefenotyp var associerad med en minskning av SIRT1-nivåerna i hjärnan och i perifera mononukleära blodceller, där perifert mRNA-uttryck av SIRT1 förutsade graden av beteendemässig förtvivlan endast när depressionsliknande beteende inducerades av juvenil stress
. Studier har kopplat SIRT1 till depressionsmekanismer | Lu G et al. Role and Possible Mechanisms of Sirt1 in Depression. Oxid Med Cell Longev. 2018 genom reglering av neuroinflammation, neurogenes och cirkadisk kontroll.

Praktiska implikationer

SIRT1 aktiveras av NAD+-tillgänglighet | NAD+-nivåer minskar med åldern och kan stödjas genom kost och kosttillskott, kalorirestriktion, träning och föreningar som resveratrol (finns i rödvin och druvor).

Optimal aktivering av SIRT1 är det viktigaste steget i den neuroprotektion som resveratrol ger mot kognitiv nedsättning
. För bärare av G-allelen, där regleringen av SIRT1 kan vara förändrad, blir stöd för NAD+-metabolism genom livsstil särskilt relevant.

Variantens association med både metabola tillstånd (obesitas, dyslipidemi) och neurologiska/psykiatriska tillstånd (MS, depression, AMD) speglar SIRT1:s pleiotropa roll i cellulärt stressvar. De komplexa åldersberoende och vävnadsspecifika effekterna innebär att G-bärare kan ha nytta av att stödja SIRT1-funktion via flera vägar | inklusive NAD+-prekursorer, kalorirestriktionsmimetika och antioxidativt stöd snarare än att förlita sig på en enda intervention.

Interaktioner

rs7895833 verkar inte isolerat inom SIRT1-genen.

Haplotypen rs3818292-rs3758391-rs7895833 G-T-G var associerad med ökade odds för exsudativ AMD
. Andra SIRT1-varianter inklusive rs3818292 (intronisk), rs3758391 (promotor) och rs7069102 (intron 4) har studerats i kombination med rs7895833, vilket visar att flera regulatoriska varianter inom SIRT1 samverkar för att modulera proteinuttryck och sjukdomsrisk. Dessa sammantagna effekter är särskilt uttalade vid åldranderelaterade tillstånd där SIRT1:s skyddande funktioner blir kritiska.