ALDH2 - Alkoholflysh-genen
ALDH2 (aldehyddehydrogenas 2) är det mitokondriella enzymet ansvarigt för
att omvandla acetaldehyd till acetat under alkoholmetabolism. Acetaldehyd är den
toxiska mellanprodukten som orsakar många av de obehagliga effekterna av överdriven
drickning. ALDH2*2-varianten (rs671) är en av de mest kliniskt signifikanta
farmakogenomiska varianterna kända, som främst påverkar östasiatiska populationer där
den når frekvenser på 30-50% | Brooks PJ et al. The alcohol flushing response. PLoS Med, 2009.
Mekanismen
rs671-varianten orsakar en glutaminsyra-till-lysin-substitution vid position 504| Aminosyraförändring: glutaminsyra till lysin vid position 504 (E504K)
av ALDH2-proteinet. Denna förändring sker i den aktiva platsen och har en
dominant-negativ effekt| Dominant-negativ: en enda defekt kopia saboterar proteinkomplexet även när en normal kopia finns - även en kopia av *2-allelen minskar dramatiskt
enzymaktiviteten eftersom ALDH2 fungerar som en tetramer| En tetramer är ett proteinkomplex sammansatt av fyra subenheter, och
inkorporering av även en defekt subenhet försämrar hela komplexet. Heterozygota
bärare behåller endast cirka 6% av normal aktivitet, medan homozygota bärare har
i princip noll aktivitet. Denna variant klassificeras som patogen av
ClinVar | VCV000018390.
Flush-reaktionen
När ALDH2-aktiviteten är nedsatt ackumuleras acetaldehyd snabbt efter att ha druckit
alkohol. Detta utlöser den karakteristiska "asiatiska rodnad" eller "alkoholflysh-reaktion":
ansiktsrodnad, snabb hjärtfrekvens, illamående, huvudvärk och allmänt obehag. Dessa
symtom orsakas av acetaldehyds direkta toxiska effekter på blodkärl och
vävnader. Reaktionen är kroppens varning att en cancerframkallande förening
ackumuleras.
Cancerkopplingen
Den allvarligaste konsekvensen av ALDH2-brist är cancerrisk. Acetaldehyd
klassificeras som ett Grupp 1-carcinogen | IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lancet Oncol, 2009
av IARC| Grupp 1: tillräcklig evidens för cancerframkallande egenskaper hos människor, den högsta IARC-klassificeringen. Heterozygota bärare som
dricker regelbundet har en 6-10 gånger ökad risk för skivepitelcancer i matstrupen. Denna risk är så signifikant att Världshälsoorganisationen har
identifierat ALDH2-brist kombinerat med alkoholkonsumtion som en stor
förebyggbar orsak till cancer i Östasien.
Nitroglycerin-interaktion
ALDH2 är också involverad i bioaktiveringen av nitroglycerin (glyceryltrinitrат),
ett läkemedel som används för anginabröstsmärta. Li et al. visade | Li Y et al. ALDH2 bioactivation of nitroglycerin. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006
att ALDH2*2-bärare hade en reducerad vasodilaterande respons på nitroglycerin,
vilket kan vara kliniskt viktigt under hjärtnödsituationer.
Praktiska konsekvenser
Om du bär på *2-allelen är flush-reaktionen inte bara ett besvär - den
är en cancervarningssignal. Det säkraste tillvägagångssättet är att undvika eller kraftigt begränsa
alkoholkonsumtion. Om du inte upplever rodnad (GG-genotyp) gäller standardriktlinjer för alkohol, även om måttlighet förblir tillrådlig för den allmänna hälsan.
Observera att i europeiska populationer är denna variant extremt sällsynt (mindre än
0,01%), medan den i östasiatiska populationer är den vanligaste farmakogenomiska
varianten, som påverkar nästan 1 av 3 personer.
Alla genotyper
Normal alkoholmetabolism
Du har normal ALDH2-aktivitet och kan metabolisera acetaldehyd (en toxisk mellanprodukt vid nedbrytning av alkohol) effektivt. Över 92 % av den globala befolkningen delar denna genotyp, även om andelen varierar beroende på ursprung.
ALDH2-brist - alkoholflushreaktion
Du bär en kopia av ALDH2*2-varianten. Cirka 7 % av den globala befolkningen delar denna genotyp (men upp till 35 % i östasiatiska populationer). När du dricker alkohol ansamlas toxisk acetaldehyd, vilket orsakar ansiktsrodnad, snabb hjärtrytm, illamående och huvudvärk. Ännu viktigare är att om du dricker trots denna reaktion har du en betydligt ökad risk för matstrupscancer.
ALDH2-brist - svår alkoholintolerans
Du har två kopior av ALDH2*2-varianten. Cirka 1 % av den globala befolkningen delar denna genotyp (upp till 5–8 % i vissa östasiatiska populationer). Du har svår alkoholintolerans med kraftiga reaktioner även på små mängder. Detta är faktiskt skyddande - den obehagliga reaktionen avskräcker från att dricka, vilket förebygger risken för matstrupscancer.