ASMT-promotorvariant -- Ritningen för din melatoninproduktion
ASMT-genen kodar för
acetylserotonin O-methyltransferase | Även kallat hydroxyindole O-methyltransferase (HIOMT), detta enzym adderar en metylgrupp till N-acetylserotonin med SAMe som metyldonator,
enzymet som katalyserar det sista steget i
melatoninbiosyntes | Vägen går: tryptofan -> serotonin -> N-acetylserotonin (via AANAT) -> melatonin (via ASMT).
Utan fungerande ASMT kan din kropp inte fullborda omvandlingen av
serotoninderiverade intermediärer till melatonin -- hormonet som signalerar
mörker till hjärnan, sänker kroppens kärntemperatur och initierar insomning.
rs4446909 sitter i ASMT:s promotorregion, 207 baspar uppströms från
transkriptionsstartstället inom en
CCCAC box | Ett regulatoriskt DNA-motiv som är involverat i att styra hur mycket mRNA som produceras från genen.
G-allelen på denna position minskar transkriptionen av ASMT-genen, vilket betyder
att mindre enzym produceras och att mindre melatonin syntetiseras. ASMT är lokaliserad i
den pseudoautosomala regionen 1 (PAR1) | En region vid spetsarna på X- och Y-kromosomerna som rekombinerar under meios precis som autosomer, så den nedärvs enligt ett icke-könsbundet mönster trots att den ligger på könskromosomerna
på X- och Y-kromosomerna, vilket innebär att både män och kvinnor bär två kopior
och att nedärvningen följer ett standardmässigt autosomalt mönster.
Mekanismen
ASMT överför en metylgrupp från
S-adenosylmethionine (SAMe) | Den universella metyldonatorn i human biokemi, producerad från metionin och ATP
till N-acetylserotonin och producerar melatonin. Enzymet uttrycks främst i
tallkottkörteln, retina och hjärnan, med toppaktivitet under mörker som en del
av den cirkadiska cykeln. rs4446909 G-allelen stör promotoraktiviteten i
CCCAC-boxen och minskar transkriptionen av ASMT-mRNA. I
lymfoblastoida cellinjer | Immortaliserade B-celler som används som laboratoriemodell för att studera genuttryck,
är GG-genotypen associerad med dramatiskt lägre nivåer av ASMT-transkript
-- med en faktor 4 till 20 jämfört med AA-genotypen -- och
motsvarande reducerad enzymaktivitet.
Eftersom ASMT katalyserar det terminala steget i melatoninproduktionen skapar
lägre enzymnivåer en flaskhals. N-acetylserotonin ackumuleras medan
melatoninproduktionen sjunker. Detta skiljer sig från störningar tidigare i vägen
(såsom AANAT-varianter) eftersom substratet finns tillgängligt men inte kan
omvandlas effektivt till slutprodukten.
Evidensen
Den grundläggande studien av
Melke et al. (2008) | Melke J et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry, 2008
karakteriserade först rs4446909 som en funktionell promotorvariant. Hos 278
individer med autismspektrumtillstånd och 255 kontroller var G-allelen
signifikant vanligare vid ASD (0.77 vs 0.70, P=0.006, OR=1.5). Studien
fann en högsignifikant minskning av ASMT-aktivitet (P=2x10-12)
och melatoninnivåer (P=3x10-11) hos individer med ASD, där genotyper med G-allelen
visade de lägsta nivåerna av ASMT-transkript (P=2x10-8).
Etain et al. (2012) | Etain B et al. Genetic and functional abnormalities of the melatonin biosynthesis pathway in patients with bipolar disorder. Hum Mol Genet, 2012
replikerade associationen vid bipolär sjukdom och fann en signifikant association
med rs4446909 i ett upptäcktsmaterial (P=0.01) som bekräftades i 480 oberoende
patienter och 672 kontroller (P=0.002). GG-genotypen var kopplad till lägre
ASMT-mRNA och reducerad enzymatisk aktivitet jämfört med kontroller (P=0.001).
En uppföljning av
Geoffroy et al. (2014) | Geoffroy PA et al. An ASMT variant associated with bipolar disorder influences sleep and circadian rhythms: a pilot study. Genes Brain Behav, 2014
studerade 53 försökspersoner (25 bipolära patienter i remission, 28 kontroller) och fann
att GG-genotypen var associerad med längre sömnduration (P=0.03), större
aktivitet under sömnperioder (P=0.015) och större interdaglig cirkadisk
stabilitet (P=0.003).
Vid återkommande depression,
Galecki et al. (2010) | Galecki P et al. SNPs and mRNA expression for melatonin synthesis rate-limiting enzyme in recurrent depressive disorder. J Pineal Res, 2010
fann att AA-genotypen var skyddande mot depression hos 181 patienter
jämfört med 149 kontroller, medan GG-genotypen var associerad med lägre ASMT-
mRNA-uttryck hos både patienter och kontroller.
Praktiska implikationer
Den kliniska relevansen av rs4446909 kretsar kring kapaciteten för melatoninproduktion.
Om du bär en eller två G-alleler kan din grundläggande melatoninsyntes vara
lägre än optimalt, vilket potentiellt kan bidra till svårigheter med insomning,
lättare sömn under nattens första halva eller en tendens att känna dig pigg
längre in på kvällen än önskat.
Exogent melatonintillskott kan kompensera för reducerad endogen
produktion. Lågdos melatonin (0.3-1 mg) taget 30-60 minuter före önskad
sömntid efterliknar fysiologisk melatoninfrisättning bäst. Högre doser
(3-5 mg) säljs ofta men kan orsaka morgontrötthet och är inte
nödvändigtvis mer effektiva för insomning.
Det är också viktigt att stödja den tidigare delen av vägen: tillräckligt
tryptofan | Aminosyran som är prekursor till serotonin och finns i kalkon, ägg, ost, nötter och frön
intag tillhandahåller råmaterialet, medan metyleringscykeln måste leverera
tillräckligt med SAMe för att ASMT ska fungera. Exponering för starkt ljus på morgonen
och dämpat ljus på kvällen hjälper till att kalibrera den cirkadiska signal som driver
ASMT-uttryck i tallkottkörteln.
Interaktioner
rs4446909 är i stark kopplingsobalans (D'=0.94) med rs5989681,
en annan ASMT-promotorvariant lokaliserad 97 bp uppströms i en möjlig NF-kappaB-
bindningsplats. Dessa två SNP:er tenderar att nedärvas tillsammans och har
samstämmiga effekter på ASMT-uttryck. De flesta studier som finner en association
med rs4446909 finner den också med rs5989681.
Melatoninsyntesvägen involverar två enzymatiska steg efter serotonin:
AANAT (serotonin -> N-acetylserotonin) och ASMT (N-acetylserotonin ->
melatonin). Varianter i AANAT kan förstärka effekten av ASMT-varianter
genom att minska substrattillgängligheten, även om denna interaktion är mindre väl
karakteriserad än ASMT-promotorvarianterna i sig.
ASMT kräver SAMe som metyldonator, vilket skapar en funktionell koppling till
metyleringscykeln. Varianter som påverkar metyleringskapacitet (såsom MTHFR
C677T) skulle teoretiskt kunna förstärka ASMT-insufficiens genom att begränsa tillgången på SAMe,
även om direkt evidens för denna gen-gen-interaktion på
melatoninnivåer ännu inte är etablerad.
Alla genotyper
Normalt ASMT-uttryck och normal kapacitet för melatoninproduktion
Du har två kopior av A-allelen vid denna ASMT-promotorposition. Ditt ASMT-gen transkriberas i full takt och producerar normala nivåer av enzymet som omvandlar N-acetylserotonin till melatonin. Din genetiska kapacitet för melatoninsyntes i detta steg är opåverkad. Cirka 5 % av människor globalt har denna genotyp, vilket gör den till den minst vanliga. A-allelen är den mindre vanliga allelen globalt, men den är associerad med högre ASMT-uttryck och har i vissa studier visats vara skyddande mot depression.
Måttligt reducerat ASMT-uttryck och melatoninproduktion
Du bär en kopia av G-allelen i ASMT-promotorn. Ditt ASMT- genuttryck är något reducerat jämfört med AA-bärare, vilket innebär att du producerar mindre av enzymet som ansvarar för det sista steget i melatoninsyntesen. Detta kan måttligt sänka din basala melatonin produktion. Cirka 35 % av människor globalt har denna genotyp. Effekten är intermediär mellan AA- och GG-genotyperna.
Signifikant reducerat ASMT-uttryck -- lägre melatoninproduktion
Du bär två kopior av G-allelen i ASMT-promotorn. Ditt ASMT- genuttryck är avsevärt reducerat, vilket leder till betydligt mindre av enzymet som katalyserar det sista steget i melatoninsyntesen. Studier visar att GG-bärare kan ha 4 till 20 gånger lägre ASMT-transkript nivåer jämfört med AA-bärare, vilket kan minska din basala melatoninproduktion påtagligt. Cirka 60 % av människor globalt har denna genotyp -- det är den vanligaste genotypen. Även om majoriteten av GG-bärare fungerar normalt, kan personer med ytterligare riskfaktorer (dålig sömnhygien, hög kvälls- ljusexponering, stress) vara mer mottagliga för insomnings svårigheter.