CYP2C19*2 - Clopidogrel-genen
CYP2C19 är ett läkemedelsmetaboliserande enzym med enorm klinisk betydelse,
särskilt för det trombocythämmande läkemedlet clopidogrel (Plavix). *2-allelen| rs4244285
är den vanligaste varianten med funktionsförlust och gör enzymet
helt icke-funktionellt. Denna variant har en FDA black-box warning | Clopidogrel (Plavix) prescribing label, FDA i
clopidogrel-märkningen - ett av de tydligaste exemplen på hur farmakogenomik direkt
påverkar förskrivningsbeslut.
Mekanismen
CYP2C19*2-varianten är en synonym förändring (G>A vid position 681 i exon 5)
som skapar en aberrant splice site| Trots att varianten är synonym på proteinnivå stör den normal mRNA-splitsning,
vilket producerar ett trunkerat, icke-funktionellt protein.
Även om nukleotidförändringen i sig inte ändrar den kodade aminosyran (Pro227=),
introducerar den en kryptisk splice site som förskjuter läsramen och leder till ett
prematurt stoppkodon. Homozygota bärare (AA) har ingen CYP2C19-aktivitet och
klassificeras som långsamma metaboliserare.
Clopidogrel-krisen
Clopidogrel är en prodrug| En prodrug är inaktiv tills kroppen omvandlar den till sin aktiva form som KRÄVER CYP2C19 för att omvandlas till sin aktiva
trombocythämmande metabolit. Långsamma metaboliserare som tar clopidogrel efter kranskärlsstent
har betydligt högre frekvens av stenttrombos, hjärtinfarkt och
kardiovaskulär död. En banbrytande studie av Mega et al. | Mega JL et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of cardiovascular events. JAMA, 2010
bekräftade detta samband i flera studier, vilket ledde till FDA black-box warning | Clopidogrel (Plavix) prescribing label, FDA.
Utöver clopidogrel
CYP2C19 metaboliserar också protonpumpshämmare (PPI som omeprazole och
pantoprazole), vissa antidepressiva (citalopram, escitalopram, sertraline)
och svampdödande medel (voriconazole). För PPI har långsamma metaboliserare faktiskt nytta
av detta eftersom läkemedlet förblir aktivt längre och ger bättre syradämpning. För
antidepressiva kan långsamma metaboliserare behöva dosreduktion.
Vad du bör göra
Om du är en långsam metaboliserare (AA) är informationen om clopidogrel potentiellt
livräddande. Om du någon gång behöver trombocythämmande behandling (efter en stent, stroke eller
perifer kärlsjukdom) MÅSTE du använda ett alternativ som prasugrel eller
ticagrelor. Dela denna information med din kardiolog och se till att den finns i din
journal.
Alla genotyper
Normal CYP2C19-aktivitet vid *2-positionen
Ingen variant med funktionsförlust vid denna position. Cirka 72 % av européer har denna genotyp, även om frekvensen varierar beroende på ursprung -- den är mindre vanlig i östasiatiska och sydasiatiska populationer där *2- allelen är vanligare.
Intermediär CYP2C19-metaboliserare
Du bär en CYP2C19*2-allel utan funktion, vilket ger dig status som intermediär metaboliserare. Detta påverkar läkemedel som clopidogrel (Plavix), PPI (omeprazole, pantoprazole) och vissa antidepressiva läkemedel. För clopidogrel kan du ha minskad trombocythämmande effekt.
Långsam CYP2C19-metaboliserare - clopidogrel är ineffektivt
Du är en CYP2C19 långsam metaboliserare. Cirka 3 % av européer har denna genotyp, med högre frekvens i östasiatiska populationer. Detta har kritiska konsekvenser: CLOPIDOGREL (PLAVIX) KOMMER INTE ATT FUNGERA FÖR DIG. Detta trombocythämmande läkemedel behöver CYP2C19 för att omvandlas till sin aktiva form. Om du behöver trombocythämmande behandling efter stentinsättning eller för strokeprevention behöver du ett alternativ. PPI som omeprazole kommer faktiskt att fungera BÄTTRE för dig eftersom de inte bryts ned lika snabbt.