Serotonin 5-HT5A-receptorn — en gåtfull koppling till kognition och humör
Serotoninsystemet är ett av hjärnans mest långtgående nätverk av signalsubstanser, och 5-HT5A-receptorn | En av 14 kända serotonerga receptorsubtyper; 5-HT5A är fortfarande den minst karakteriserade som kodas av HTR5A hör till dess mest gåtfulla medlemmar. HTR5A är lokaliserad på kromosom 7q36.1 och kodar för en G-proteinkopplad receptor | En klass av cellmembranreceptorer som överför signaler via intracellulära G-proteiner som uttrycks främst i hjärnan, särskilt i hjärnbarken, hippocampus och cerebellum. Varianten rs1800883 sitter i promotor-/5' UTR-regionen | Den regulatoriska regionen uppströms om den kodande sekvensen som styr hur mycket receptorprotein som produceras av genen, i ett CpG-rikt område som kan påverka uttrycket via epigenetisk metylering.
Mekanismen
Polymorfismen rs1800883 är lokaliserad i promotorregionen av HTR5A-genen inom en region berikad på CpG-repetitioner. Även om den exakta funktionella konsekvensen inte har klarlagts fullständigt, tyder det CpG-rika sammanhanget på att varianten kan förändra genuttrycket via epigenetiska mekanismer | Kemiska modifieringar av DNA som påverkar genaktivitet utan att ändra själva sekvensen, särskilt metylering av cytosin vid CpG-ställen. G-allelen, som är den vanligare allelen globalt (~61 % frekvens), har associerats med ökad risk för psykiatriska tillstånd. Förändringar i 5-HT5A-receptorns densitet eller distribution i kortikala och hippocampala regioner kan påverka serotonerg signalering som är involverad i kognition, humörreglering och modulering av dygnsrytm.
5-HT5A-receptorn signalerar främst via inhibitoriska Gi/Go-proteiner, vilket minskar produktionen av cykliskt AMP | En viktig intracellulär signalmolekyl; minskade cAMP-nivåer dämpar generellt neuronal aktivitet. Den har föreslagits spela en roll i modulering av utforskande beteende, humör och minneskonsolidering, även om dess exakta fysiologiska funktioner fortfarande utreds jämfört med bättre karakteriserade serotoninreceptorer som 5-HT1A och 5-HT2A.
Evidensen
Det starkaste stödet för rs1800883 kommer från en stor kinesisk Han fall-kontrollstudie | Liu et al. Evaluation of association of common variants in HTR1A and HTR5A with schizophrenia and executive function. Scientific Reports 2016 som undersökte 1 115 patienter med schizofreni och 2 289 kontroller i upptäcktsfasen, med replikation i 2 128 patienter och 3 865 kontroller. G-allelen var signifikant associerad med risk för schizofreni (upptäckt OR 1.21, 95% CI 1.09-1.34, P=0.000264; replikation OR 1.13, 95% CI 1.05-1.22, korrigerat P=0.011). Viktigt är att varianten också visade en signifikant interaktion med exekutiv funktion | Högre kognitiva förmågor inklusive planering, arbetsminne och kognitiv flexibilitet, vanligtvis mätt med Wisconsin Card Sorting Test mätt som perseverativa fel i Wisconsin Card Sorting Test hos patienter men inte hos friska kontroller.
En tidigare fall-kontrollstudie i en bulgarisk population | Grozeva et al. Case-control association study of 65 candidate genes. Journal of Affective Disorders 2009 screenade 65 kandidatgener bland 172 fall av bipolär sjukdom och 556 kontroller och fann rs1800883 som den mest signifikanta associationen (OR 1.80, 95% CI 1.27-2.54, korrigerat P=0.017). Denna diagnostiköverskridande association — som omfattar både schizofreni och bipolär sjukdom — är förenlig med den växande insikten att varianter i serotoninreceptorer kan ge transdiagnostisk psykiatrisk risk.
Evidensnivån är måttlig: associationer har replikerats i oberoende kohorter för schizofreni, och fyndet för bipolär sjukdom är preliminärt. Inga GWAS-metaanalyser har ännu bekräftat detta locus med genomvid signifikans för något av tillstånden.
Praktiska implikationer
Eftersom den funktionella konsekvensen av denna variant ännu inte är fullständigt karakteriserad måste praktiska rekommendationer vara försiktiga. Associationen med nedsatt exekutiv funktion — specifikt kognitiv rigiditet mätt som perseverativa fel — tyder på att bärare av G-allelen med psykiatrisk sårbarhet kan ha nytta av riktad kognitiv träning. Den serotonerga mekanismen väcker också frågan om varianter i 5-HT5A-receptorn modulerar svar på serotonerga läkemedel, även om inga farmakogenomiska studier har undersökt detta direkt.
Interaktioner
5-HT5A-receptorns inhibitoriska signalering via Gi/Go-proteiner placerar den i ett bredare serotonergt nätverk där andra receptorvarianter (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C) och transportörvarianter (SLC6A4/5-HTTLPR) kan modulera den övergripande serotonerga tonusen. Studien av Liu et al. 2016 fann också signifikanta associationer för 5-HT1A-receptorvarianten rs878567 i samma kohort, vilket väcker möjligheten till epistatiska effekter mellan flera serotoninreceptorvarianter på psykiatrisk risk och kognitiv funktion. Inga formella analyser av gen-gen-interaktioner har dock publicerats för rs1800883 tillsammans med andra varianter i serotoninvägen.
Alla genotyper
Två kopior av den minor allele — ingen ökad psykiatrisk risk från denna variant
Du har två kopior av C-allelen på denna position i promotorn för HTR5A-genen. Denna genotyp finns hos ungefär 15 % av människor globalt, med viss variation beroende på ursprung. C-allelen var inte associerad med ökad risk för schizofreni eller bipolär sjukdom i de tillgängliga studierna. Ditt uttryck av 5-HT5A-receptorn från denna locus förväntas vara typiskt.
En kopia av G-allelen — måttligt ökad serotonerg riskvariant
Du bär en kopia av G-allelen, som har associerats med en måttlig ökning av mottaglighet för schizofreni (OR ~1.13-1.21 per allel). Detta är den vanligaste genotypen och förekommer hos ungefär 48 % av människor globalt. En kopia medför en liten riskökning på befolkningsnivå som inte är deterministisk — de flesta bärare utvecklar aldrig psykiatriska tillstånd. Varianten kan subtilt påverka exekutiv funktion genom förändrat uttryck av serotonin 5-HT5A-receptorn i prefrontala cortex och hippocampus.
Två kopior av G-allelen — högsta serotonerga risk från denna variant
Du har två kopior av G-allelen, den vanligaste allelen vid detta locus. Denna genotyp förekommer hos ungefär 37 % av människor globalt. I genetiska associationsstudier har G-allelen associerats med ökad risk för både schizofreni (OR 1.21 per allel i den initiala studien) och bipolär sjukdom (OR 1.80 i en bulgarisk kohort). Den homozygota GG-genotypen medför den högsta risken per variant, även om den absoluta riskökningen fortfarande är måttlig. Tester av exekutiv funktion visade en signifikant interaktion med denna variant hos patienter med schizofreni, där GG-bärare gjorde fler perseverativa fel på Wisconsin Card Sorting Test.