FN1 rs1250248 — Fibronectin, extracellulär matrix och mottaglighet för endometrios
Endometrios — där vävnad som liknar livmoderslemhinnan växer och implanteras utanför
livmodern — påverkar uppskattningsvis 10 % av kvinnor i reproduktiv ålder och står för en stor andel
av kronisk bäckensmärta, dyspareuni och infertilitet. Orsakerna är multifaktoriella, men genetiska
faktorer står för ungefär hälften av variansen i mottaglighet. FN1, som kodar för
fibronectin 1 | ett stort glykoprotein i den extracellulära matrixen (ECM) som ger en stödjande struktur
för celladhesion, migration, proliferation och vävnadsombyggnad,
är ett av de första bekräftade vanliga genetiska loci för denna sjukdom.
rs1250248-varianten ligger i en intronisk region av FN1 mellan exon 10 och 11. Den förändrar inte
fibronectinproteinets sekvens, men positionen överlappar en predikterad bindningsplats för
transkriptionsfaktorer, vilket väcker möjligheten att A-allelen förändrar regleringen av FN1-
uttryck i endometrievävnad.
Mekanismen
Fibronectin är en kritisk mediator av
ombyggnad av extracellulär matrix | ECM-ombyggnad avser den kontinuerliga processen av syntes
och nedbrytning av matrixproteiner som styr cellbeteende; dysreglerad ECM-ombyggnad är
ett kännetecken för fibros och invasion i endometriotiska lesioner.
I peritoneala endometriotiska lesioner är fibronectin överuttryckt jämfört med eutopiskt
endometrium, och FN1-integrinsignalering vid gränsytan mellan mesotelceller och ektopiska
endometriestromaceller kan främja progesteronresistens och lesionernas persistens.
En single-cell- och spatial transkriptomikstudie från 2025 identifierade en specifik
CXCR4⁺ fibroblastsubpopulation | Fibroblaster är de huvudsakliga ECM-producerande cellerna; CXCR4⁺-
subgruppen som identifierades här hade hög stamcellsgrad och proliferativ kapacitet och fungerade som ett nav för FN1-
signalering i immuna och fibrotiska svar
inom ektopiska lesioner som en central mediator av FN1-driven immunologisk ombyggnad och fibros.
Denna subpopulation koordinerar både ECM-deposition och immunsuppression, vilket skapar en
miljö som kan upprätthålla livskraften hos ektopiska implantat. Den introniska rs1250248 A-allelen kan
subtilt förskjuta FN1-uttrycket i detta sammanhang.
Dessutom är koncentrationerna av fibronectin i plasma
signifikant förhöjda hos kvinnor med endometrios | Fibronectin 292.6 ± 96.2 mg/L vid
endometrios jämfört med 226.6 ± 91.9 mg/L hos kontroller; fibronectin-fibrin-
komplex med hög molekylmassa saknas hos friska kvinnor men förekommer hos patienter med endometrios,
och nya fibronectin-fibrin-komplex har identifierats exklusivt hos drabbade kvinnor,
vilket tyder på att förändrad molekylärbiologi för fibronectin är en nedströms konsekvens av
sjukdomsprocessen som rs1250248 kan predisponera för.
Evidensen
Associationen mellan rs1250248 och endometrios identifierades först i en
genome-wide association study av 3 194 kirurgiskt bekräftade fall och 7 060 kontroller från
Australien och Storbritannien | Painter et al. Nature
Genetics, 2011. rs1250248-locus i
FN1 nådde P = 3.2 × 10⁻⁸ i den till Stadium III/IV begränsade analysen av discovery-
datasetet, men replikerades inte oberoende i en amerikansk valideringskohort, vilket gjorde
signalen under tröskeln vid den tidpunkten.
En efterföljande
metaanalys av åtta GWAS-dataset med 11 506 fall och 32 678 kontroller | Rahmioglu et al.
Human Reproduction Update, 2014
bekräftade signalen vid FN1-locus med större precision. Över alla fall av endometrios
visade A-allelen OR = 1.11 (P = 1.1 × 10⁻⁴), vilket ökade till OR = 1.26
(95 % CI 1.16–1.38, P = 8.0 × 10⁻⁸) när analysen begränsades till Stadium III/IV-sjukdom. Den ledande
SNP:n i den analysen var rs1250241 (r² = 0.95 med rs1250248), vilket representerar samma
genetiska signal.
En
italiensk studie med 305 laparoskopiskt bekräftade fall och 2 710 kontroller | Pagliardini et al.
J Med Genet, 2013
bekräftade genome-wide signifikans specifikt för svår sjukdom (P = 3.89 × 10⁻⁹) och
identifierade en epistatisk interaktion med rs7521902 (WNT4): den kombinerade effekten av riskalleler
vid båda loci nådde OR = 1.56 totalt och OR = 2.15 specifikt för ovariell endometrios,
vilket tyder på att dessa två ECM-relaterade signalvägar konvergerar i att främja cystbildning.
En
grekisk fall-kontrollstudie | Matalliotaki et al. Mol Med Rep, 2019
fann att A-allelen gav OR = 1.87 (95 % CI 1.34–2.61, P = 0.002); AA-genotypen fanns hos
16,9 % av patienterna jämfört med 9,5 % av kontrollerna (OR = 2.59). Noterbart är att denna kohort fann
den starkaste effekten vid tidig sjukdom i stadium (I/II) — vilket tyder på att rs1250248 kan ha olika
stadiespecifika effekter mellan populationer.
Praktiska implikationer
Att bära A-allelen vid rs1250248 ökar sannolikheten för endometrios, med den tydligaste
signalen för måttlig till svår sjukdom i europeiska populationer. Den absoluta risk som en
enskild vanlig intronisk variant medför är fortfarande måttlig på individnivå, men den biologiska
plausibiliteten är stark: överuttryck av fibronectin i ektopisk vävnad och förhöjt fibronectin i plasma
är båda dokumenterade kännetecken för endometrios, och FN1-signalering koordinerar
den fibros och immunologiska undvikande som upprätthåller lesionernas persistens.
Kvinnor som bär A-allelen — särskilt AA-homozygoter — kan ha nytta av ökad
uppmärksamhet kring symtom på endometrios, proaktiv remittering till specialist och medvetenhet om
möjlig involvering av fibronectinrelaterad ECM när behandlingsalternativ diskuteras
med en kliniker. N-acetylcystein (NAC) har visat
nytta i flera studier av endometrios | Porpora et al. 2013 (PMID 23737821): NAC-behandlade
patienter visade minskad cyststorlek efter 3 månader jämfört med ökning hos kontroller; minskar oxidativ
stress och ECM-främjande signalvägar
och kan delvis verka genom att minska den oxidativa ECM-signalering som
överuttryck av fibronectin stödjer.
Interaktioner
rs7521902 (WNT4-locus): En epistatisk interaktion mellan rs1250248 (FN1) och rs7521902
(WNT4) har formellt demonstrerats i det italienska replikationsdatasetet. För kvinnor som bär
A-riskallelen vid båda loci når den kombinerade OR för ovariell endometrios 2.15
(P = 3.12 × 10⁻⁴). WNT4 reglerar utvecklingen av Müllerska gångar och hämmar androgen-
produktion; dess korsning med fibronectinmedierad ECM-biologi i den ovariella
mikromiljön representerar en plausibel konvergerande signalväg för bildning av endometriom.
Förslag på sammansatt åtgärd från supervisor: kvinnor som bär A-riskallelen vid rs1250248 (FN1)
OCH riskallelen vid rs7521902 (WNT4-locus) representerar en undergrupp med avsevärt
förhöjd risk för ovariell endometrios (OR ~2.15). Kombinerad rekommendation: tidig transvaginal
ultraljudsövervakning inriktad på bildning av ovariella endometriom, proaktiv AMH-testning
för att fastställa baslinje för ovarial reserv och snabbare fertilitetskonsultation om befruktning
önskas. Evidensnivå: måttlig (en enda formell interaktionsstudie, biologiskt plausibel).
rs12700667 (7p15.2-locus, nära HOXA10/HOXA11): Detta locus, som påverkar regleringen av HOXA10/11
och endometriell receptivitet, har identifierats som ett annat större susceptibilitetslocus för endometrios.
Både 7p15.2- och FN1-locus hör till de mest replikerade GWAS-
signalerna för endometrios. Additiva effekter av riskalleler över flera loci förväntas
inom en polygen arkitektur, även om formell testning av interaktion mellan rs12700667
och rs1250248 inte har publicerats.
Alla genotyper
Inga kopior av FN1-riskallelen för endometrios
Du bär två kopior av G-allelen vid rs1250248, vilket innebär att du inte bär A-allelen som är associerad med ökad mottaglighet för endometrios vid FN1-lokus. Cirka 55 % av personer med europeiskt ursprung delar denna genotyp. Detta eliminerar inte risken för endometrios — tillståndet påverkas av många genetiska och icke-genetiska faktorer — men du bär inte detta särskilda fibronektinrelaterade genetiska bidrag. Symtom på endometrios bör utredas oavsett detta resultat.
Två kopior av FN1-riskallelen för endometrios — förhöjd mottaglighet, särskilt för måttlig till svår sjukdom
Du bär två kopior av A-riskallelen vid rs1250248. Homozygota AA-individer har den högsta genetiska mottagligheten vid denna lokus; i grekiska och italienska kohortstudier förekom AA-genotypen hos cirka 17 % av patienter med endometrios jämfört med cirka 10 % av kontroller, vilket motsvarar en oddskvot på ungefär 2,59. Cirka 7 % av personer med europeiskt ursprung är AA-homozygoter vid denna lokus. FN1-lokus är en av endast ett fåtal bekräftade genetiska riskfaktorer för endometrios med genomomfattande signifikans. Mekanismen involverar sannolikt fibronektinuttryck och remodellering av extracellulär matrix i endometrial och ektopisk vävnad. Förhöjt fibronektin i peritonealvätska och plasma är ett konsekvent kännetecken för endometrios, och den introniska varianten rs1250248 kan påverka den transkriptionella reglering som driver detta överuttryck.
En kopia av FN1-riskallelen för endometrios — måttligt ökad mottaglighet
Du bär en kopia av A-riskallelen vid rs1250248. Heterozygota bärare har en oddskvot på ungefär 1,11–1,87 för endometrios beroende på sjukdomsstadium och studiepopulation, med de starkaste effekterna vid måttlig till svår (stadium III/IV) sjukdom. Omkring 38 % av personer med europeiskt ursprung är heterozygota vid denna lokus. A-allelen kan påverka fibronektinuttryck vid transkriptionsfaktorbindande platser inom genen, vilket potentiellt förändrar remodellering av extracellulär matrix i endometrievävnad. Fibronektinnivåer i plasma och peritonealvätska tenderar att vara förhöjda hos kvinnor med endometrios, och denna variant kan bidra till den biologiska tendensen.