CYP2C19*17 - Varianten för snabb metabolism
Medan mycket av uppmärksamheten inom farmakogenomik fokuserar på varianter med funktionsförlust, representerar
CYP2C19*17-allelen| rs12248560 den motsatta änden av spektrumet: en
variant med funktionsökning som ökar enzymaktiviteten utöver normala nivåer. Denna
variant sitter i promotorregionen och uppreglerar CYP2C19-genuttrycket.
Mekanismen
Varianten rs12248560| C>T vid position -806 i promotorregionen förändrar en bindningsplats för transkriptionsfaktorer
i CYP2C19-promotorn, vilket ökar genuttrycket med cirka 2 gånger.
Mer enzym innebär snabbare metabolism av alla CYP2C19-substrat. Homozygota bärare
(TT) klassificeras som ultrasnabba metaboliserare, medan heterozygota bärare (CT)
är snabba metaboliserare. Varianten karakteriserades först av Sim et al. år 2006 |
Sim SC et al. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism. Clin Pharmacol Ther, 2006.
Kliniska implikationer
För protonpumpshämmare (PPI) bryter snabba och ultrasnabba metaboliserare ned
läkemedlet för snabbt, vilket potentiellt leder till otillräcklig syradämpning. Standarddoser av PPI
kanske inte effektivt kontrollerar sura uppstötningar eller läker sår. Högre doser eller
alternativa läkemedel kan behövas. CPIC-riktlinjen för PPI |
Lima JJ et al. CPIC guideline for CYP2C19 and proton pump inhibitor dosing. Clin Pharmacol Ther, 2021
rekommenderar att öka PPI-doser med 50-100 % för ultrasnabba metaboliserare.
För clopidogrel är ökad CYP2C19-aktivitet faktiskt gynnsam eftersom mer
prodrug omvandlas till den aktiva metaboliten, vilket förstärker den trombocythämmande effekten.
Detta skulle dock teoretiskt kunna öka blödningsrisken.
Diplotypens komplexitet
Din övergripande CYP2C19-status beror på kombinationen av båda allelerna. En person
som bär *2/*17 (en allel med funktionsförlust och en med funktionsökning) innebär en
klassificeringsutmaning - nuvarande riktlinjer klassificerar detta i allmänhet som
status för intermediär metaboliserare, även om den kliniska påverkan kan variera beroende på läkemedel.
Praktiska överväganden
Om du är en snabb eller ultrasnabb metaboliserare bör du vara uppmärksam på hur effektivt PPI fungerar.
Om standarddoser av omeprazole eller pantoprazole inte tillräckligt kontrollerar dina
symtom på sura uppstötningar kan din CYP2C19-genotyp vara orsaken. Diskutera med din
läkare om dosjusteringar eller alternativa syradämpande läkemedel som
inte är CYP2C19-substrat.
Alla genotyper
Normal CYP2C19-aktivitet vid *17-positionen
Ingen variant med ökad funktion vid denna position. Cirka 60 % av européer har denna genotyp. Standarddosering för läkemedel som är CYP2C19-substrat gäller.
Snabb CYP2C19-metaboliserare
Du bär en kopia av CYP2C19*17-varianten, vilket gör dig till en snabb metaboliserare. Cirka 34 % av européer har denna genotyp. Du bryter ned CYP2C19-substrat snabbare än genomsnittet. PPI (omeprazole, pantoprazole) kan vara mindre effektiva för dig. Clopidogrel kommer att fungera bra (faktiskt med ökad aktivering).
Ultrasnabb CYP2C19-metaboliserare
Du är en CYP2C19 ultrasnabb metaboliserare. Cirka 6 % av européer har denna genotyp. Du bryter ned dessa läkemedel mycket snabbt. PPI kan kräva högre eller tätare dosering för att kontrollera syra. Clopidogrel fungerar mycket bra för dig.