PER3 V647G — En andra växel i din cirkadiska klocka
PER3-genen kodar för Period Circadian Regulator 3 | Den tredje
medlemmen i Period-genfamiljen, som bildar repressiva komplex med
CRY-proteiner för att stänga av CLOCK:BMAL1-transkription i den
cirkadiska återkopplingsloopen,
ett nyckelprotein i den molekylära klockan som styr dina dagliga rytmer.
Medan PER3:s syskongen PER2 är den mest studerade klockgenen, har PER3
framträtt som den medlem i Period-familjen som har starkast påverkan på
sömntiming och kronotyp i befolkningen i stort.
Varianten rs10462020 byter ut valin mot glycin på position 647
i PER3-proteinet. Till skillnad från PER3:s välkända
variable number tandem repeat (VNTR) | Ett segment på 54 nukleotider i
exon 18 som upprepas 4 eller 5 gånger; allelen med 5 upprepningar är starkt
associerad med morgonpigghet men kan inte genotypas på SNP-
chip, sitter denna missense-
variant på vanliga genotyparrayer och ger ett
oberoende fönster in i PER3-funktion.
Mekanismen
V647G-substitutionen ersätter en hydrofob valin med den minsta
aminosyran, glycin, på en position i PER3-proteinet. Detta är inte en
konservativ förändring — glycin introducerar flexibilitet i ryggraden där
valin ger rigiditet, vilket potentiellt påverkar
proteinveckning och stabilitet | Val-till-Gly-substitutioner hör till
de mest strukturellt störande enskilda aminosyraförändringarna på grund av
förlusten av den grenade sidokedjan och ökad flexibilitet i
huvudkedjan. PER3-proteinets funktion beror på dess förmåga att
bilda komplex med CRY-proteiner och genomgå
fosforyleringsberoende inträde i cellkärnan | Casein kinase 1 (CK1)
fosforylerar PER-proteiner och reglerar deras translokation till cellkärnan
samt den efterföljande tidpunkten för nedbrytning, vilka båda är känsliga
för strukturell störning.
G-allelen (glycin på position 647) är associerad med
ökad morgonpreferens i europeiska populationer, vilket tyder på
att den kan accelerera omsättningen av PER3 eller förstärka dess repressiva funktion,
vilket i praktiken påskyndar den cirkadiska återkopplingsloopen. En snabbare loop
innebär en tidigare uppgång av den repressiva fasen, vilket översätts till
tidigare insomning och uppvakning.
Evidensen
Den primära associationsstudien genomfördes av
Parsons et al. 2014 | Parsons MJ et al. Polymorphisms in the
circadian expressed genes PER3 and ARNTL2 are associated with
diurnal preference and GNB3 with sleep measures. J Sleep Res,
2014. I 952 unga
brittiska vuxna från det longitudinella G1219-samplet var GG-genotypen
signifikant associerad med högre poäng för dygnspreferens
(medelvärde 51.3, SD 7.7) jämfört med T-bärare (medelvärde 48.3, SD 8.2)
på Morningness-Eveningness Questionnaire (beta = 2.99,
P = 0.003 under en recessiv modell). Denna skillnad på 3 poäng i
MEQ-poäng är kliniskt meningsfull — den motsvarar ungefär en
förskjutning på 20–30 minuter i föredragen sömntid.
Ett kompletterande fynd kom från
Hida et al. 2014 | Hida A et al. Screening of Clock Gene
Polymorphisms Demonstrates Association of a PER3 Polymorphism
with Morningness-Eveningness Preference and Circadian Rhythm
Sleep Disorder. Sci Rep, 2014,
som studerade 1,174 japanska deltagare. Även om rs10462020 hade för
låg minor allele frequency i den japanska populationen (MAF 0.037)
för direkt associationstestning, var en PER3-haplotyp som inkluderade G-
allelen i rs10462020 associerad med
delayed sleep phase type | En störning i dygnsrytmen som
kännetecknas av oförmåga att somna och vakna vid socialt
konventionella tider. Denna populationsskillnad understryker
att varianten främst är anrikad i europeiska populationer och kan ha
populationsspecifika fenotypiska konsekvenser.
Storskaliga GWAS av kronotyp
Jones et al. 2019 | Jones SE et al. Genome-wide association
analyses of chronotype in 697,828 individuals. Nat Commun,
2019 bekräftade
PER3-regionen som ett signifikant kronotyplokus bland 351 associerade
loci, med flera oberoende signaler i PER3-genen.
Praktiska implikationer
V647G-varianten är en naturlig fördel för personer vars liv
kräver prestation tidigt på morgonen — tidiga skiftarbetare, idrottare
med morgonträning, föräldrar till små barn. GG-homozygoter vaknar
naturligt tidigare, känner sig alerta tidigare på morgonen och tenderar
att koncentrera sig bäst under dagens första hälft.
Morgontyper kan dock möta utmaningar med sociala aktiviteter på kvällen,
sena åtaganden eller resor västerut. De tenderar också
att samla på sig mindre "social jet lag" (diskrepansen mellan
biologisk och social klocka) än kvällstyper, vilket är
associerat med bättre metabola hälsoresultat.
Interaktioner
PER3 V647G interagerar funktionellt med andra varianter i Period- och Cryptochrome-
gener. Den nära länkade PER3 rs228697 (Pro864Ala)-
varianten påverkar längden på den cirkadiska perioden genom en annan
mekanism — genom att stabilisera PER3-proteinet och förstärka
CLOCK:BMAL1-repression. Dessa två PER3-varianter finns i samma
gen men är i linkage equilibrium, vilket betyder att de kan ärvas
oberoende och att deras effekter kan kombineras.
PER2 rs35333999 (V903I) förskjuter kronotypen i motsatt
riktning — mot kvällstyp. Bärare av både PER3 G-allelen
(morgonpigghet) och PER2 T-allelen (kvällstyp) kan uppvisa en
intermediär kronotyp eftersom de två effekterna delvis tar ut varandra.
Bärare av CLOCK rs1801260 G-allelen tenderar mot kvällstyp.
I kombination med PER3 V647G-morgonpigghet beror nettoeffekten på
relativa effektstorlekar, men kan ge ett mer varierande och kontext-
beroende uttryck av kronotyp.
Alla genotyper
Referensprotein för PER3 utan förskjutning mot morgonpreferens
Du har två kopior av referensallelen T, vilket ger valin vid position 647 i PER3. Detta är den vanligaste genotypen, som finns hos cirka 72 % av världens befolkning. Din cirkadiska timing vid detta locus följer populationsstandard — din kronotyp bestäms av andra genetiska och miljömässiga faktorer snarare än av denna variant.
En kopia av morgonpreferensallelen med måttlig cirkadisk effekt
Du bär en G-allel och en T-allel. Enligt den recessiva nedärvningsmodell som bäst passar denna variant visar heterozygoter endast en måttlig förskjutning mot morgonpreferens jämfört med den fulla effekt som ses hos GG-homozygoter. Cirka 25 % av befolkningen har denna genotyp.
Två kopior av allelen som är associerad med morgonpreferens — naturligt tidig kronotyp
Du bär två kopior av G-allelen, vilket ger glycin vid position 647 i PER3. Denna genotyp är associerad med den starkaste morgonpreferensen, med en genomsnittlig MEQ-poäng som är 3 poäng högre än hos T-bärare. Cirka 3 % av den europeiska befolkningen delar denna genotyp; den är mycket ovanligare i östasiatiska och afrikanska populationer.